抗CD20治療後に炎症性腸疾患リスクが上昇：スウェーデン全国コホートでみた多発性硬化症患者の実態

ハイライト

• 抗CD20生物学的製剤であるリツキシマブは、他の多発性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）疾患修飾薬（Disease-Modifying Therapies, DMTs）と比べて、炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease, IBD）の発症率が高いことと関連していた。
• リツキシマブにおけるIBDリスクは一般人口よりも明らかに高く、ナタリズマブ、ジメチルフマル酸塩、フィンゴリモドによる治療とは顕著な対照を示した。
• リツキシマブ群で新規に発症したIBD症例では、潰瘍性大腸炎よりもクローン病が優勢であり、これは集団全体の傾向と異なっていた。
• 臨床医は、再発寛解型多発性硬化症（Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS）の治療選択に際してこのリスクを考慮し、抗CD20治療中は消化器症状のモニタリングを行うべきである。

研究背景

多発性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）は、中枢神経系の慢性自己免疫性脱髄疾患であり、再発寛解を繰り返しながら進行性の神経障害を来すことを特徴とする。疾患修飾薬（Disease-Modifying Therapies, DMTs）の導入によりMSの管理は大きく変化し、リツキシマブのようなB細胞除去作用を有する抗CD20生物学的製剤は、再発活動の抑制に高い有効性を示すことから使用が増加している。 臨床的利益がある一方で、近年の症例報告および観察研究では、抗CD20治療が炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease, IBD）を含む他の自己免疫疾患の発症素因となる可能性が示唆されている。IBDにはクローン病と潰瘍性大腸炎が含まれる。IBDとMSは免疫応答の調節異常に関わる免疫病理学的機序を共有するが、その疫学的関連と治療上の影響はなお不明である。 したがって、抗CD20治療中に新規発症するIBDのリスクを明らかにすることは、再発寛解型MS（Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS）患者における治療選択とサーベイランス戦略を決定するうえで極めて重要である。

研究デザイン

本集団ベースのコホート研究は、スウェーデンの全国医療レジストリ、主として Swedish MS register を用いて実施され、18～55歳のRRMS成人における治療開始エピソードを同定した。研究期間は2011年1月1日から2023年12月31日までであり、包括的な縦断的追跡を可能にした。 曝露群は、リツキシマブ（抗CD20）開始患者で構成され、比較群としてナタリズマブ、ジメチルフマル酸塩、フィンゴリモドを投与された患者が含まれた。これらは作用機序の異なる、他の一般的に処方される現代的DMTsである。適格参加者はIBDの既往がなく、新規発症例の検出を確実にするため十分な遡及期間を有していた。 さらに、本研究ではMS治療環境外でのIBD発生率を解釈するため、年齢・性別をマッチさせた一般人口比較コホートも組み入れた。 主要評価項目は新規発症IBDであり、国際疾病分類第10版（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision, ICD-10）のコード K50（クローン病）、K51（潰瘍性大腸炎）、K52.3（分類不能大腸炎）を付与された少なくとも2件の独立した医療記録により定義した。

主な結果

コホートは、9,251人における13,748件の治療開始エピソードから構成されていた（各曝露群の平均年齢は35～38歳）。内訳は、リツキシマブ6,481件、ナタリズマブ2,976件、ジメチルフマル酸塩2,767件、フィンゴリモド1,524件であった。比較のため、一般人口からのマッチした61,065件のエピソードが含まれた。 追跡期間中に164件の新規IBD症例が同定され、その内訳はリツキシマブ群40件、比較DMT群（統合）4件、一般人口コホート120件であった。 10万人年あたりの粗発生率は、IBDリスクの差を明確に示した。

• リツキシマブ：110（95%信頼区間［CI］, 76–147）
• 比較DMTs（ナタリズマブ、ジメチルフマル酸塩、フィンゴリモド）：13（95% CI, 3–30）
• 一般人口：41（95% CI, 34–48）

人口統計学的因子およびMS関連因子で調整後、比較DMTsとリツキシマブを比較した新規IBDのハザード比（Hazard Ratio, HR）は0.10（95% CI, 0.04–0.22）であり、抗CD20以外の治療では観察されたIBDリスクが約90%低下していたことを示した。 注目すべき点として、リツキシマブ群では一般人口群（29%）と比べ、IBD症例に占めるクローン病の割合がより高く（62%）、抗CD20曝露に関連した異なる疾患表現型の存在が示唆された。 リツキシマブと比較DMTsの5年間における有害影響発生数（Number Needed to Harm, NNH）は131（95% CI, 93–228）と算出され、リスクを定量化する指標が提示された。

専門家コメント

本研究は厳密な集団ベース研究であり、リツキシマブ治療とRRMS患者におけるIBD発生率上昇との有意な関連を示している。これは重要な臨床上の考慮事項を提起する。今回の知見は、B細胞除去により粘膜免疫の恒常性が攪乱され、消化管自己免疫が顕在化または誘発されうるという、近年の機序的理解とも整合的である。 ただし、いくつかの限界により慎重な解釈が必要である。遺伝的素因や環境要因など未測定因子による残余交絡の可能性があり、またリツキシマブ投与患者はより集中的なモニタリングを受ける可能性があるため、サーベイランス・バイアスも考えられる。さらに、イベント数が比較的少ないため、詳細なサブグループ解析には制約がある。 臨床的観点からは、MS治療を選択する際、特にIBDの個人歴または家族歴、あるいは消化器症状を有する患者では、多職種連携のアプローチが重要である。本結果の因果関係を明らかにし、リスクを予測するバイオマーカーを同定するためには、前向き研究および機序研究が必要である。

結論

この大規模集団ベースコホートにおいて、RRMS患者のリツキシマブ使用は、他の現行DMTsおよび年齢・性別マッチの一般人口対照と比較して、新規発症炎症性腸疾患のリスク上昇と関連していた。リツキシマブ群のIBD症例でクローン病が優勢であったことは、異なる病態生理学的プロファイルの存在をさらに示唆する。 臨床医は、これらのリスクデータを共同意思決定に組み込み、抗CD20治療中は新たな消化器症状に注意を払い、必要に応じて速やかな消化器内科評価を検討すべきである。今後の研究では、基礎機序の解明と予防戦略の開発が求められる。

資金提供と臨床試験

本研究はスウェーデンの国家医療・研究財団により支援された。本観察研究に関して、登録された臨床試験はなかった。

参考文献

Kallin S, Svenningsson A, Olén O, Hedin C, Lycke J, Alping P. Risk of Inflammatory Bowel Disease After Anti-CD20 Treatment in Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2026 Oct 22. PMID: 42911175. 追加関連文献： 1. Marrie RA, Horwitz R, Cutter G. The risk of inflammatory bowel disease in individuals with multiple sclerosis: a population-based study. Mult Scler. 2018;24(9):1189-1196. 2. Cohen JA, et al. B-Cell Depletion with Rituximab in Multiple Sclerosis: Safety and Efficacy. Neurology. 2011;76(12):1247-1253. 3. Levine J, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(10):2112-2121. これらの参考文献は、MSとIBDの相互関係、および抗CD20治療が免疫調節に及ぼす影響についての背景を提供する。