ハイライト
Diabetes Endothelial Keratoplasty Study（DEK Study）の本二次解析では、角膜ドナーにおける糖尿病の重症度が、Descemet膜内皮角膜移植（Descemet membrane endothelial keratoplasty, DMEK）後の移植片成績および内皮細胞の健常性に影響するかどうかを検討した。主な結果は以下のとおりである。
- ヘモグロビンA1c（HbA1c）値および糖尿病重症度スコアで層別化したドナー糖尿病重症度群間で、1年後の移植片生存率に有意差は認められなかった。
- 内皮細胞密度（endothelial cell density, ECD）、内皮細胞喪失（endothelial cell loss, ECL）、ならびに細胞面積の変動係数（coefficient of variation, CV）や六角形細胞率（HEX）などの形態計測パラメータは、ドナー角膜の糖尿病重症度による悪影響を受けなかった。
- ドナー角膜で死後に測定した終末糖化産物（advanced glycation end products, AGEs）および終末酸化産物（advanced oxidation end products, AOPs）も、1年後の有害転帰との関連を示さなかった。
- これらの所見は、糖尿病を有するドナーの角膜を、術前の追加検査や糖尿病状態に基づくリスク層別化を行わずに、内皮角膜移植に使用できることを支持する。
研究背景
角膜移植は、Fuchs角膜内皮ジストロフィー（Fuchs endothelial corneal dystrophy, FECD）などの疾患に伴う内皮機能障害に対する重要な治療である。Descemet膜内皮角膜移植（DMEK）は、他の角膜移植術式と比較して良好な成績と低い拒絶率のため、優先的な術式となっている。一方で、特に糖尿病 mellitus（diabetes mellitus, DM）をはじめとするドナー因子が移植片の質および生着に及ぼす影響については懸念が残っている。
糖尿病はコラーゲン架橋および内皮細胞代謝に影響し、角膜組織の質に関与する可能性がある。終末糖化産物（AGEs）および酸化ストレス関連産物（AOPs）の蓄積は、移植後の内皮細胞機能および生存を障害しうる。解析的研究および観察研究により、糖尿病ドナー角膜では内皮特性が変化している可能性が示唆されているものの、糖尿病重症度と移植成績を結び付ける臨床的エビデンスは依然として限られており、結論は一致していない。
この知識の空白を埋めるため、ドナー組織で測定した糖尿病重症度バイオマーカーが、DMEK後の移植片成功、内皮細胞密度（ECD）、内皮細胞喪失（ECL）、および形態変化と関連するかどうかを厳密に評価する必要があった。
研究デザイン
本研究は、米国の28施設、46名の術者、13のアイバンクで実施された多施設共同・二重盲検・無作為化臨床試験の二次解析である。試験には、主としてFECD（95.2%）を対象に、低〜中等度リスクのDMEKを受ける1097人が登録された。
介入は、糖尿病のあるドナーとないドナーの角膜を用いたDMEKであり、糖尿病あり：なしの比がおおむね2：1となるよう、最小化法により割り付けられた。角膜内皮細胞密度および形態の評価は、アイバンクでの鏡面顕微鏡画像と、術後1年時点の鏡面画像の双方から得られた。
ドナー糖尿病重症度は、臨床重症度スコア、死後HbA1c値、ならびに472人のドナーの一部を対象に採取した生化学的測定（終末糖化産物［AGEs］、終末酸化蛋白産物［advanced oxidation protein products, AOPs］）により評価された。評価項目は、1年後の移植片成功、内皮細胞喪失、細胞面積の変動係数（CV）、および六角形細胞率（HEX）であり、これらは形態学的な細胞健常性の指標とされた。
主要結果
評価対象となった1421眼のうち、受者年齢の中央値は71歳で、女性が57.5%を占めた。主要臨床転帰である1年後の移植片成功率は、ドナーHbA1c値を<6.5%、6.5%〜<7.5%、7.5%〜<9.0%、≥9.0%に分類した各群で有意な差を示さなかった。観察された移植片成功率はこれらの群で93.0%〜97.4%の範囲にあり（P = .72）、統計学的に有意な差は認められなかった。
同様に、層別化したドナー糖尿病群間で内皮細胞密度に有意差は認められず、術後に測定した内皮細胞喪失（ECL）も群間差を示さなかったことから、ドナーの糖尿病の有無や重症度にかかわらず、内皮の生存能は同等であることが示された。細胞サイズのばらつきを示すCV、ならびに細胞規則性と健常性の指標であるHEXを含む形態計測パラメータも、ドナー糖尿病の影響を受けなかった。
ドナー角膜の一部に対する生化学的マーカー（AGEsおよびAOPs）の評価でも、酸化障害または糖化関連障害と、1年後の不良な移植片成績や内皮細胞指標との関連を示す証拠は得られなかった。
これらの所見を総合すると、DMEK後の角膜内皮の健常性および移植片生存は、ドナーに糖尿病があること、あるいはその重症度によって損なわれないことが示され、糖尿病角膜が本質的に内皮角膜移植に不利であるという懸念は払拭される。
専門家コメント
Diabetes Endothelial Keratoplasty Studyは、角膜移植における重要な論点に対して堅牢な臨床データを提示している。これまでの機序研究では、糖尿病に伴う代謝的・構造的変化により内皮機能障害が生じる可能性が示唆されていた。
しかし、本研究のように、綿密に設計された二重盲検無作為化試験において包括的な生化学解析を組み合わせることで、DMEK後1年時点の移植成績という観点では、ドナー糖尿病状態が臨床的に有意な影響を及ぼさないことが示された。臨床医およびアイバンクは、糖尿病のみを理由として、重症度にかかわらず角膜内皮移植の禁忌としたり、移植片不全や内皮細胞喪失の主因とみなしたりする必要がないことを安心して受け止めてよい。
ただし、追跡期間が1年であるため、長期的な移植片消耗を十分に捉えられていない可能性があること、また受者の大半がFECDであったため、より高リスクの手術集団への一般化には限界がある。今後は、より長期の転帰やドナー・受者間の代謝相互作用を検討する研究が望まれる。
結論
本大規模全国多施設無作為化臨床試験の二次解析により、臨床重症度スコア、血中HbA1c値、および生化学的酸化・糖化マーカーで評価した角膜ドナーの糖尿病重症度は、DMEK後1年時点の移植片成功、ならびに角膜内皮細胞の生存と形態に悪影響を及ぼさないことが確認された。
これらの結果は、追加のスクリーニングやリスク層別化を必要とせず、糖尿病を有するドナーの角膜組織を今後も安心して使用できることを支持する。この実践は、組織供給の拡大と移植プロトコルの簡素化に寄与し、世界的なドナー組織不足の一因に対処しうる。
資金提供および試験登録
Diabetes Endothelial Keratoplasty Study Groupは、本研究を公表された試験の支援の下で実施した。試験登録番号は ClinicalTrials.gov NCT05134480 である。
参考文献
- Greiner MA, Monnier VM, Arafah BM, et al. Diabetes Severity in Cornea Donors and 1-Year Outcomes in Recipients in the Diabetes Endothelial Keratoplasty Study: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2026 Oct 8. PMID: 42848388.
- Price MO, Price FW Jr. Descemet’s membrane endothelial keratoplasty—a review of the literature. Clin Ophthalmol. 2013;7:2199-2206.
- Sterling JM et al. Impact of donor diabetes mellitus on outcomes of endothelial keratoplasty. Am J Ophthalmol. 2020;210:101-108.
- Jurkunas UV et al. Oxidative stress and the pathogenesis of Fuchs endothelial corneal dystrophy. Curr Eye Res. 2015;40(8):735-741.
- Sharma A et al. Advanced glycation end products and oxidative stress biomarkers in type 2 diabetes mellitus patients with diabetic retinopathy. Eye (Lond). 2022;36(1):147-154.
