注目ポイント
この第2相、二重盲検、プラセボ対照試験では、過体重または肥満を有する1型糖尿病（T1D）成人を対象に、完全偏向型GLP-1/GIP受容体作動薬であるacmopatideの有効性と安全性が評価された。16週間にわたり、HbA1cの統計学的かつ臨床的に意義のある低下、体重の有意な減少、ならびにインスリン必要量の減少が認められ、安全性プロファイルは良好であり、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）または重度低血糖の発現は認められなかった。
研究背景
1型糖尿病は、絶対的インスリン欠乏を特徴とする自己免疫性疾患であり、従来は外因性インスリン療法で管理されてきた。T1D患者における過体重と肥満は近年増加しており、血糖管理、インスリン投与量、心血管リスクの複雑化につながっている。グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）は、2型糖尿病において血糖コントロールおよび体重減少に有益であることが示されているが、T1Dでの使用は、低血糖やDKAなどのリスクのため限定的である。acmopatideのように、GLP-1受容体とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）受容体の双方を標的とする二重作動薬は、シグナル偏向を介してより優れた代謝効果をもたらし、有効性を高めつつ有害事象を減らせる可能性がある。本研究は、過体重のT1D成人においてインスリンに代わる有効な補助療法への未充足ニーズに応えるものである。
研究デザイン
本多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第2相試験では、血糖コントロール不良（HbA1c 7.0～10.0%）かつ過体重または肥満（body mass index［BMI］≥27 kg/m2）のT1D成人111例が登録された。参加者は1:1:1:1に割り付けられ、acmopatide 1.8 mg、4.1 mg、6.6 mgのいずれか、または対応するプラセボを1日1回皮下投与され、16週間追跡された。主要評価項目は16週時点におけるHbA1cのベースラインからの変化であった。副次評価項目には、体重のベースラインからの変化率、および1日総インスリン投与量が含まれた。安全性評価には、有害事象、低血糖、DKAの発現が含まれた。
主な結果
ベースライン特性は、各群で平均HbA1c 7.5% ± 0.6%、平均BMI 34.3 ± 5.6 kg/m2であった。試験継続率は高く、111例の無作為化参加者は4群に均等に分配された。
血糖コントロール：16週後、acmopatide群ではHbA1cが-0.4%～-0.6%低下し、プラセボ群の-0.3%低下を上回った。4.1 mg群では、プラセボ調整後HbA1cの低下が名目上有意であり、その差は-0.3%（90%信頼区間［CI］、-0.6～-0.1；P = 0.020）であった。特筆すべきことに、4.1 mg群の55.6%が目標HbA1c <7.0%を達成し、プラセボ群の33.3%を上回っており、血糖コントロールにおける臨床的に意義のある改善が示された。
体重およびインスリン投与量：すべてのacmopatide用量で体重減少が認められ、最小二乗平均の体重変化率はベースラインから-3.3%～-6.7%であったのに対し、プラセボ群では0.3%の軽度増加であった（すべてP < 0.01）。さらに、1日総インスリン必要量は高用量群でより大きく減少し、プラセボ効果を超える減少幅は-3.4%～-14.9%であり、インスリン感受性または代謝効率の改善が示唆された。
血圧：平均収縮期血圧はacmopatide群で3.1～8.4 mmHg低下し、プラセボ群でも-3.3 mmHg低下したことから、心血管リスクプロファイルの改善が示唆された。
安全性プロファイル：有害事象は主として、GLP-1受容体作動薬およびGIP受容体作動薬に典型的な軽度から中等度の消化器症状であった。重要な点として、糖尿病性ケトアシドーシスまたは重度低血糖の発現は報告されず、T1Dにおけるインクレチン関連治療で主要な安全性懸念となる点に対して安心材料となった。
専門家コメント
これらの結果は、acmopatideを、偏向型作動を介して二重インクレチン経路を標的とし、有効性と安全性の向上を図る、T1D成人の過体重に対する新規かつ有望な補助療法として位置づけるものである。観察された体重減少は臨床的に意義があり、T1Dで過剰な脂肪蓄積により増幅されやすい心血管リスク因子の軽減につながる可能性がある。血糖コントロールを損なうことなくインスリン投与量が減少したことは、代謝上の利点を裏付けるものであり、低血糖や体重増加などのインスリン関連有害事象の軽減にも寄与し得る。
限界としては、16週間という比較的短い試験期間と症例数の少なさがあり、長期有効性、効果持続性、まれな有害事象の評価には制約がある。これらの知見を確認し、心血管転帰や生活の質の指標を評価するためには、より長期追跡を伴う大規模な第3相試験が必要である。さらに、やせ型患者や進行合併症を有する患者を含む、より広範なT1D集団への一般化可能性についても追加検討が求められる。
機序の観点からは、GLP-1およびGIP受容体における偏向型作動により、血糖調節および体重管理に有利なシグナル経路が選択的に活性化され、有害作用は最小化される可能性がある。この革新的な薬理学的アプローチは、従来の受容体作動を超える、糖尿病治療における新たなパラダイムを提示する可能性がある。
結論
acmopatideは、T1Dの過体重成人において、糖尿病性ケトアシドーシスや重度低血糖を引き起こすことなく、血糖コントロールの改善、臨床的に意義のある体重減少、インスリン投与量の減少を示した。これらの知見は、acmopatideをインスリン療法の有効な補助薬としてさらに開発することを支持する。今後の研究では、長期安全性、心血管上の有益性、ならびに最適な用量設定戦略を確認し、T1Dの包括的管理にacmopatideを組み込むための基盤を確立する必要がある。
資金提供およびClinicalTrials.gov
本研究は、acmopatide（CT-868）の開発企業によって支援された。試験はClinicalTrials.govに登録されており、識別子はNCTXXXXXXXであった（抄録では未記載）。
参考文献
1. Klein KR, Pettus J, Sonnenberg GE, et al. A Phase 2, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Acmopatide (CT-868), a Fully Biased GLP-1/GIP Receptor Agonist, in Adults With Type 1 Diabetes and Overweight or Obesity. Diabetes Care. 2026 Oct 28. PMID: 42949535.
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1-S276.
3. Trujillo JM, Nuffer W, Ellis SL. GLP-1 receptor agonists: an updated review of head-to-head clinical studies. Ther Adv Endocrinol Metab. 2021;12:2042018821997320.
4. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes – state-of-the-art. Mol Metab. 2021;46:101102.
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