注目ポイント

• 本先駆的な第II相試験では、既存のアロマターゼ阻害薬治療に抵抗性を示した再発成人型卵巣顆粒膜細胞腫（adult-type ovarian granulosa cell tumor、AGCT）患者を対象に、アンドロゲン受容体阻害薬ダロルタミドとルプロレリン酢酸塩およびエキセメスタンの併用療法の有効性と安全性を評価した。
• 本試験には17例が登録され、部分奏効を示したのは1例のみ（6.25%）であったが、大半の患者（62.5%）で安定病変が得られ、無増悪生存期間（progression-free survival、PFS）の中央値は8.5か月であった。
• 主要評価項目は達成できなかったものの、本レジメンの安全性プロファイルは許容可能であり、治療に関連したグレード4または5の重篤な有害事象は認められなかった。

研究背景と疾患負荷

成人型卵巣顆粒膜細胞腫（adult-type ovarian granulosa cell tumors、AGCTs）は稀少な性索間質腫瘍であり、増殖は緩徐である一方、病勢は比較的緩慢に進行し、晩期再発の可能性を伴う。標準治療には手術および、腫瘍がホルモン感受性を有することからアロマターゼ阻害薬などのホルモン療法が含まれる。しかし、再発例または難治例のAGCT患者では、特にアロマターゼ阻害薬投与後に病勢進行を来した場合、治療選択肢は限られている。近年の知見では、アンドロゲン受容体（androgen receptor、AR）が腫瘍増殖に関与している可能性が示されており、新たな治療標的として注目されている。

本研究は、既に従来のホルモン療法後に病勢進行を認めた再発AGCT患者において、AR拮抗薬ダロルタミド、ルプロレリン酢酸塩（ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬）およびエキセメスタン（ステロイド性アロマターゼ阻害薬）を併用した場合の潜在的有益性を検討することを目的とした。この併用療法は、多段階のホルモン遮断により腫瘍増殖を抑制することが想定されている。

試験デザイン

本試験は、2024年1月から4月に実施された単群の第II相共同グループ試験である。登録対象は、組織学的に再発AGCTと確定され、既治療のアロマターゼ阻害薬投与後に病勢進行を示した患者であった。治療プロトコールは、ダロルタミド600mgを1日2回経口投与、エキセメスタン25mgを1日1回経口投与、ルプロレリン酢酸塩7.5mgを4週ごとに筋注投与する内容であった。

試験デザインには、RECIST 1.1基準に基づく客観的腫瘍奏効率を用いて、サンプルサイズおよび判断基準を決定するSimonの最適2段階法が採用された。主要評価項目は客観的奏効率（objective response rate、ORR）であった。副次評価項目には、奏効期間、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（overall survival、OS）、ならびに有害事象共通用語基準（Common Terminology Criteria for Adverse Events、CTCAE）に基づく安全性評価が含まれた。

主要所見

第1段階を完了するために合計17例が登録され、16例が奏効評価可能であった。確認された部分奏効は1例のみであり（ORR＝6.25%）、そのため本試験は第2段階へ進むための事前設定閾値を満たさなかった。

それにもかかわらず、10例（62.5%）で安定病変が認められ、病勢進行を伴わない疾患制御が示された。5例（31.25%）では試験期間中に病勢進行が認められた。PFS中央値は8.5か月で、95%信頼区間は3.1〜12.0か月であった。OS中央値は報告時点で到達しておらず、追跡期間が短い、または疾患の進行が比較的緩徐であることを反映している可能性がある。

治療レジメンは概ね良好に忍容された。治療に起因するグレード4またはグレード5の有害事象は認められなかった。この良好な安全性プロファイルは、本患者集団における本レジメンの実施可能性を支持するが、安全性と有効性を確認するには、より大規模な試験が必要である。

専門家による考察

顆粒膜細胞腫は稀少で進行が遅いことから、再発例では治療上の課題が大きい。腫瘍のホルモン感受性を背景にホルモン療法が優先されてきたが、薬剤抵抗性は依然として臨床上の障壁である。AR阻害の理論的根拠は、AGCTにおけるアンドロゲン受容体発現および腫瘍増殖経路への関与を示唆する新規データに基づいている。

観察された客観的奏効率の低さは、ダロルタミドとエキセメスタン、ルプロレリン酢酸塩の併用が腫瘍縮小効果に乏しい可能性を示唆する。一方で、安定病変を示した患者の割合が高く、PFS中央値が8.5か月であったことは、再発かつ多治療歴の患者集団において臨床的に意義がある。これらの結果は、腫瘍縮小よりも病勢安定化効果の可能性を示しており、症状緩和や進行抑制につながる可能性がある。

限界として、単群デザイン、小規模サンプル、短い追跡期間が挙げられる。さらに、既治療のホルモン療法や腫瘍の不均一性が結果に影響した可能性がある。今後の研究では、AR遮断の恩恵を最も受ける患者を同定するためのバイオマーカー駆動型アプローチ、他の全身療法との併用、あるいは追加の分子経路を標的とする治験薬との併用が検討され得る。

結論

本第II相試験により、ダロルタミドとルプロレリン酢酸塩、エキセメスタンを併用したアンドロゲン受容体阻害は、アロマターゼ阻害薬後に進行した再発成人型卵巣顆粒膜細胞腫患者において安全であり、病勢安定化をもたらすことが示された。客観的奏効率は低く、主要評価項目は達成されなかったものの、本レジメンは8.5か月という臨床的に意義のあるPFS中央値を達成した。これらの知見は、AGCTにおけるホルモン経路標的戦略のさらなる検討を支持するものであり、理想的には分子プロファイリングを組み込み、患者選択を最適化した大規模かつ対照試験での検証が望まれる。

資金提供と臨床試験登録

本研究は共同グループによって実施されたが、特定の資金提供に関する詳細は示されていない。臨床試験はNCT06169124として登録されている。

参考文献

• Hopp EE, Enserro D, Campos S, et al. A phase II study of androgen receptor inhibition by darolutamide in combination with leuprolide acetate and exemestane in recurrent adult-type ovarian granulosa cell tumor. Gynecol Oncol. 2026 Aug 10;212:98-105. PMID: 42574969.
• Silva B, Masciullo V, Boldrini R, et al. Hormonal therapy in granulosa cell tumor: a systematic review and treatment algorithm. Gynecol Oncol. 2023;168(1):18-27.
• Morris RT, Myers S, Landis MD, et al. Androgen receptor expression in ovarian granulosa cell tumors and implications for novel therapies. J Clin Oncol. 2022;40(15_suppl):e16522.