注目ポイント
• Voretigene neparvovec-rzyl（VN）は、米国の大規模な遺伝性網膜ジストロフィー患者コホートにおいて、長期的に良好な安全性プロファイルを示した。
• 手技関連有害事象は少なくなかったが、ほとんどが軽度であり、脈絡網膜萎縮（chorioretinal atrophy、CRA）は約28％の患者で発生し、通常は治療部位近傍に限局していた。
• 矯正視力（best-corrected visual acuity、BCVA）および全視野刺激閾値（full-field stimulus threshold、FST）は、CRAの有無にかかわらず3年時点でも持続的な改善を示した。
• CRAのリスク因子として、自動フットペダル送達および近視が挙げられ、継続的なモニタリングと手技最適化の必要性が示された。
研究背景
遺伝性網膜ジストロフィー（inherited retinal dystrophies、IRD）は、両アレル性RPE65変異関連網膜ジストロフィーなどを含む進行性で重篤な眼疾患群であり、重度の視覚低下または失明を来す。Voretigene neparvovec-rzyl（VN）は、RPE65介在性網膜ジストロフィーを標的とする初のFDA承認in vivo遺伝子治療であり、網膜下注射により正常なRPE65遺伝子を導入して視機能の回復を図るよう設計されている。臨床試験により制御された条件下でVNの有効性と安全性は確立されているが、多様な患者集団における長期安全性および機能的転帰を評価する実臨床の縦断データは依然として限られている。本観察研究は、このギャップを埋めることを目的として、米国の複数臨床施設でVN治療を受けた患者における安全性プロファイル、有害事象のパターン、および探索的視機能転帰を評価した。
研究デザイン
この前向き多施設観察的市販後安全性研究では、米国の確立された眼科遺伝子治療センター10施設から87例（169眼）を登録した。適格参加者は少なくとも12か月齢で、機能可能な網膜光受容細胞を有し、片眼または両眼にVNを投与された。VNの投与は、3ポート pars plana vitrectomy システムを用いた網膜下注射アプローチにより実施された。手術方法は術者の判断により異なり、自動フットペダル送達、前bleb注入、カスタムカニューレ先端、染色補助下での可視化などの改変が含まれ、網膜下ベクター送達の最適化が図られた。
主要安全性評価項目は、治療発現有害事象（treatment-emergent adverse events、TEAEs）および脈絡網膜萎縮（CRA）の発生であり、CRAは臨床的に認められる網膜変性および色素脱失として定義された。探索的評価項目には、logMAR単位で測定した矯正視力（BCVA）の変化、および網膜の光刺激に対する感受性を反映する全視野刺激閾値（FST）が含まれた。データは記述統計により解析され、CRAの相対リスク（relative risk、RR）については手技要因および患者要因別のサブグループ解析が行われた。
主要所見
中央値3.7年（範囲2.9～4.9年）の追跡期間において、95％の患者で少なくとも1件のTEAEが認められ、総件数は387件であった。これらのうち67％は手技関連、9％はVNに直接起因し、大部分（82％）は軽度であった。手技関連有害事象としては、一過性の眼内炎症および軽度の眼刺激症状が多かった。
脈絡網膜萎縮は24例（28％）、45眼で発生し、その大半は治療後最初の1年以内に生じた。CRAの重症度は主として軽度（80％）または中等度（20％）であり、主に注射時に作成されたretinotomy部またはbleb領域に局在していた。注目すべきことに、CRAを有する眼の40％では、萎縮がbleb領域を越えて拡大していた。CRAの発生は両眼間で強い相関を示し（r＝0.97、P＜0.0001）、患者固有の感受性が示唆された。
リスク因子解析では、自動フットペダルによる投与は、手動送達法と比較してCRAの相対リスクを5倍超増加させた（RR 5.33；95％CI 1.27～22.40）。さらに、近視の既往を有する患者では有意に高いリスクが認められ（RR 8.40；95％CI 1.16～60.69）、萎縮リスクに影響する解剖学的要因の重要性が示された。
機能面では、治療眼は3年時点で平均−0.13 logMARの改善を示し、BCVAの持続的な向上が確認された。FSTも−1.68 log10 cd·s/m2 改善し、網膜の光感受性向上を支持した。重要な点として、BCVAおよびFSTの改善はCRAの有無で同等であった。興味深いことに、CRAを有する一部の眼では、3年までの複数時点でFSTがさらに大きく改善しており、軽度から中等度のCRAはVNの治療効果を減弱させないことが示唆された。
専門家コメント
これらの実臨床における中間解析結果は、遺伝性網膜ジストロフィーに対するVN治療の長期安全性および有効性を支持した臨床試験データと整合的である。CRAが比較的頻度の高い有害事象として特定されたことは、慎重な手術手技と患者選択の重要性を強調する。CRAと自動フットペダル送達との関連は、網膜損傷を最小化するための送達法の再検討を促す可能性がある。さらに、近視眼でCRAリスクが高いことは、このような集団に対して個別化された手術アプローチの必要性を裏付ける。
CRAは懸念される所見ではあるが、視機能転帰の低下との関連が認められなかったことは、現行診療において治療利益がリスクを上回ることを示唆し、一定の安心材料となる。ただし、臨床医は引き続き警戒を怠らず、この潜在的合併症について患者へ十分に説明すべきである。機序としては、CRAは手術操作による局所的網膜障害、またはベクター関連の作用を反映している可能性があるが、正確な病態生理の解明にはさらなる検討が必要である。
本研究の限界として、対照群を伴わない観察研究デザイン、手術手技のばらつき、記述統計への依存が挙げられる。CRAの経時的変化をより良く理解し、VN送達プロトコルを最適化するためには、より大規模なコホートによる縦断データおよび機序研究が重要となる。
結論
米国の多施設コホートによる本中間解析では、voretigene neparvovec-rzylが実臨床においても安心できる長期安全性プロファイルを維持していることが確認され、先行試験の結果が裏付けられた。治療眼の一部に脈絡網膜萎縮が認められたものの、約4年の追跡において視機能改善は持続していた。これらの所見は、RPE65介在性網膜ジストロフィーに対する画期的治療としてVNの継続使用を支持する一方、今後も有害事象のパターンをさらに詳細に把握し、患者安全性と有効性を高めるために治療実践を洗練させる継続的なモニタリングが必要であることを示している。
Funding and ClinicalTrials.gov
研究資金の詳細は中間報告では開示されなかった。本市販後観察安全性研究は、臨床現場におけるvoretigene neparvovec-rzylの長期転帰を監視するため、規制当局の指針に基づいて実施された。
References
- Nagiel A, Russell SR, Lam BL, Comander JI, Aleman TS, Besirli CG, Sisk RA, Yang P, Weng CY, Chung DC, Thakre A, Savola JM, Rousso DL; VN PASS Study Group. Interim Results From a Multicenter Observational Safety Study of Patients Treated With Voretigene Neparvovec-rzyl in the United States. Ophthalmology. 2026 Jul 22. PMID: 42486371.
- Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, et al. Effect of gene therapy on visual function in Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008;358(21):2231-2239.
- Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomized, controlled trial. Lancet. 2017;390(10097):849-860.