要点
- Port Delivery System（PDS）によるranibizumabの持続的な眼内投与により、vascular endothelial growth factor A（VEGF-A）の抑制を継続することで、diabetic macular edema（DME）の大多数の患者で有効な治療効果が得られる。
- 網膜浮腫の消退は緩徐かつ長期化することがあり、そのためanti-VEGF治療に対する不応と誤って判断される可能性がある。
- 光干渉断層計（optical coherence tomography, OCT）による定量画像解析では、網膜内液および網膜下液が徐々に消失していく過程が示され、長期フォローアップの重要性が強調される。
- DME治療における「anti-VEGF-Aに不応」という表現は、「緩徐反応性」と再考すべきであり、臨床管理上の判断に影響を及ぼし得る。
背景
Diabetic macular edema（DME）は、世界中のdiabetic retinopathy患者における視機能障害の主要な原因である。黄斑部への液体漏出と貯留を特徴とするDMEは、中心視力および生活の質を低下させる。Vascular endothelial growth factor A（VEGF-A）は、糖尿病性網膜疾患における血管透過性亢進および新生血管形成の主要な媒介因子である。ranibizumabなどのanti-VEGF薬は、DME管理を一変させ、視機能および解剖学的転帰を改善してきた。しかし、頻回の硝子体内注射は患者および医療制度に大きな治療・通院負担を課し、その結果、アドヒアランス不良と転帰不良につながっている。
ranibizumabを用いたPort Delivery System（PDS）は、外科的に埋植され再充填可能な薬物送達デバイスであり、ranibizumabを眼内へ持続的かつ安定的に放出するよう設計されている。近年の試験では、月1回の硝子体内注射と比べて視機能成績は非劣性でありながら、通院回数を減らし得ることが示された。PDSによるVEGF-A持続抑制下でのDME消退の時間経過を理解することは、患者管理の最適化および治療「不応」現象の解釈において臨床的に重要である。
重要内容
エビデンスの時系列的進展
Pagoda試験（NCT04108156）は、DMEに対するPDS経由のranibizumab持続投与と月1回ranibizumab注射の有効性・安全性を比較した無作為化第3相試験であり、重要な節目となる研究である。Rustamら（2026）はこの前向き臨床試験を後ろ向きに解析し、中心窩下網膜厚（central subfield thickness, CST）および矯正視力（best-corrected visual acuity, BCVA）の経時的変化を詳細に評価することで、不良反応性の発生頻度を検討した。
Pagoda試験の先行結果（Rustamら、JAMA Ophthalmol 2025）では、PDS Q24W（24週ごとの補充）の視機能成績が64週時点まで月1回注射に対して非劣性であることが確認され、治療負担を軽減しつつ持続的な有効性が示された。今回のより新しい解析では、追跡期間を100週超まで延長し、液体消退の速度を評価するために詳細なOCT解析が追加された。
Pagoda試験から得られたエビデンス：臨床所見と画像所見
Pagoda試験の修正intention-to-treat（aITT）集団は、PDS群272例、硝子体内注射群238例で構成された。平均追跡期間はそれぞれ107.7週、100.7週であった。試験終了時点で、PDS群の87.9％、注射群の85.3％がCST正常化（≤325 µm）を達成し、正常化までの平均期間はそれぞれ21.3週、20.6週であった。重要な点として、全眼でCSTの減少は認められたが、一部では変動がみられ、最終フォローアップで初期改善後に増悪を示した例もあった。
PDS治療を受けた56例のサブセットでは詳細なOCT評価が行われ、93％が中央値17週でCST正常化を達成した。中心1 mm内の網膜内液消失は84％で認められたが、中央値68週を要しており、網膜浮腫の消退速度がより緩徐であることを示していた。制御不良が持続した眼はわずか3眼であり、VEGF持続抑制下における真の不応はまれであることが示唆された。
月1回硝子体内ranibizumabとの比較安全性・有効性
PDSは、月1回注射（+9.4文字）と同程度の視力改善（60/64週時点で+9.6文字）を示し、非劣性の有効性が確認された。特に注意を要する有害事象はPDS群でより多く（27.5％）報告されたが、眼内炎および網膜剥離の報告はなかった。この安全性プロファイルは、PDSによる持続投与の臨床的実現可能性を支持する。
より広い文脈：糖尿病性網膜症管理におけるPDS
DMEに加え、PDSは黄斑浮腫を伴わない非増殖糖尿病網膜症（nonproliferative diabetic retinopathy, NPDR）に対しても評価されており（Pavilion試験）、ranibizumabの持続投与により網膜症重症度が有意に改善することが示されている（Rustamら、JAMA Ophthalmol 2025）。これらの所見は、浮腫を超えた糖尿病性網膜疾患における持続的VEGF遮断の治療可能性を裏付けるものである。
専門的考察
PDSによって達成されるVEGF-Aの持続抑制は、治療負担を軽減しつつ有効性を維持するという点で、DME治療のパラダイムシフトを意味する。Rustamらの所見は、浮腫消退の速度に関してより精緻な理解を与え、VEGF遮断が有効であっても、液体貯留が長期化する患者が存在することを示している。
臨床的には、この緩徐な液体消失が治療失敗と誤認され、過早な治療変更や侵襲的手技につながる可能性がある。重要なのは、真のVEGF不応性DMEはまれであるという点である。したがって、臨床用語を「不応」から「緩徐反応性」へと見直し、管理における忍耐と継続性の重要性を強調することが支持される。
機序的には、網膜内液の遷延した消失は、複雑な組織リモデリング、細胞外マトリックス変化、あるいはVEGF媒介性透過性を超えた残存炎症を反映している可能性がある。PDSによる持続的VEGF抑制は、このようなより緩徐な生物学的過程を顕在化させる可能性があり、より長期の治療期間を要する。
限界としては、患者の一部における後ろ向きOCT解析であること、およびより長期のリアルワールドデータが必要であることが挙げられる。さらに、PDS埋植に特有の安全性上の懸念、例えばbleb関連合併症については、厳重な経過観察が必要である。
結論
Port Delivery Systemを介したranibizumabの持続的眼内投与は、DMEに対して有効であり、長期にわたる経過の中で大多数の患者に黄斑浮腫の正常化をもたらす。液体消失の速度は緩徐であり、初期に液体が残存していても必ずしも治療失敗を意味しない。この緩徐反応性を認識することは、誤分類を避け、適切な臨床判断を導くうえで極めて重要である。今後の研究では、緩徐な液体消失の背景にある生物学的機序の解明と、DME管理を個別化するための患者選択およびフォローアップ・プロトコルの最適化に焦点を当てるべきである。
参考文献
- Rustam Z, Khanani AM, Mojumder O, Huddleston S, Scott M, Marcus DM, Kapoor KG, Whitaker S, Awh CC, Walden L, Clark WL, Saini AM, Graff J, Miranda MC, Lin A, Blotner S, Rabena M, Gune S, Campochiaro PA. Time Course of Resolution of Diabetic Macular Edema by Sustained Suppression of VEGF-A with the Port Delivery Platform with Ranibizumab. Am J Ophthalmol. 2026 Oct 27; PMID: 42946032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42946032/
- Rustam Z, Khanani AM, Mojumder O, Huddleston S, Scott M, Marcus DM, et al. Continuous Ranibizumab via Port Delivery System vs Monthly Ranibizumab for Treatment of Diabetic Macular Edema: The Pagoda Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2025 Apr 1;143(4):326-335. PMID: 40048197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40048197/
- Rustam Z, Khanani AM, Mojumder O, et al. Port Delivery System With Ranibizumab vs Monitoring in Nonproliferative Diabetic Retinopathy Without Macular Edema: The Pavilion Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2025 Apr 1;143(4):317-325. PMID: 40048178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40048178/
