Điểm nổi bật
• Pembrolizumab đơn trị liệu kéo dài đáng kể thời gian sống không bệnh tiến triển so với carboplatin kết hợp paclitaxel ở ung thư nội mạc tử cung tiến triển hoặc tái phát thiếu hụt sửa chữa bắt cặp không tương hợp (mismatch repair-deficient, dMMR).
• Pembrolizumab cho thấy hồ sơ an toàn vượt trội với số lượng biến cố bất lợi liên quan đến điều trị độ 3 trở lên thấp hơn.
• Lợi ích về sống còn toàn bộ chưa đạt ý nghĩa thống kê tại phân tích tạm thời.
• Thử nghiệm này xác lập liệu pháp miễn dịch như một lựa chọn hàng đầu không dùng hóa trị đầy hứa hẹn cho nhóm bệnh nhân này.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư nội mạc tử cung là một trong những ung thư phụ khoa thường gặp nhất trên toàn thế giới, trong đó một tỷ lệ đáng kể được chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa hoặc tái phát. Điều trị hàng đầu tiêu chuẩn từ trước đến nay chủ yếu là hóa trị, đặc biệt là carboplatin phối hợp paclitaxel. Tuy nhiên, hóa trị liên quan đến độc tính đáng kể và hiệu quả dài hạn còn hạn chế trong các bối cảnh này. Đáng chú ý, các khối u thiếu hụt sửa chữa bắt cặp không tương hợp (dMMR), một phân nhóm đặc trưng bởi khiếm khuyết cơ chế sửa chữa DNA và bất ổn vi vệ tinh, tạo thành một nhóm sinh học khác biệt trong ung thư nội mạc tử cung. Do có gánh nặng neoantigen cao hơn và tính sinh miễn dịch mạnh hơn, khối u dMMR là ứng viên đầy hứa hẹn cho các liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Hiện vẫn còn nhu cầu chưa được đáp ứng một cách cấp thiết đối với các phác đồ hàng đầu hiệu quả, dung nạp tốt và không dùng hóa trị cho bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung dMMR tiến triển hoặc tái phát.
Thiết kế nghiên cứu
KEYNOTE-C93/GOG-3064/ENGOT-en15 là một thử nghiệm giai đoạn 3 mở nhãn, ngẫu nhiên, có đối chứng tích cực, được tiến hành tại 122 trung tâm ở 24 quốc gia thuộc châu Mỹ, châu Á, châu Âu và châu Đại Dương. Người tham gia đủ điều kiện là người trưởng thành (≥18 tuổi) mắc ung thư nội mạc tử cung thiếu hụt sửa chữa bắt cặp không tương hợp, không thể phẫu thuật, giai đoạn III hoặc IV, dai dẳng, tiến triển hoặc tái phát. Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận pembrolizumab 400 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 6 tuần, tối đa 18 chu kỳ, hoặc hóa trị tiêu chuẩn với carboplatin (AUC 5–6 mg/mL/phút) và paclitaxel 175 mg/m² tiêm tĩnh mạch mỗi 3 tuần trong 6 chu kỳ. Phân tầng ngẫu nhiên dựa trên tình trạng bệnh (dai dẳng, tiến triển hoặc tái phát), phân nhóm mô bệnh học và việc đã từng tiếp xúc với hóa trị (neo)hỗ trợ trước đó. Các tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS), được đánh giá theo RECIST phiên bản 1.1 bởi hội đồng đánh giá trung tâm độc lập làm mù, và sống còn toàn bộ (OS). Phân tích tạm thời này đánh giá dữ liệu thu thập đến ngày 24 tháng 4 năm 2026.
Kết quả chính
Từ tháng 2 năm 2022 đến tháng 12 năm 2023, tổng cộng 299 người tham gia được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm pembrolizumab (n=149) hoặc nhóm carboplatin cộng paclitaxel (n=150). Thời gian theo dõi trung vị tại thời điểm chốt phân tích tạm thời không được nêu rõ, nhưng dữ liệu PFS đã có sẵn cho các mốc thời gian chính.
Thời gian sống không bệnh tiến triển: PFS trung vị kéo dài rõ rệt ở nhóm pembrolizumab, đạt 38,2 tháng (KTC 95%: 17,9 tháng đến chưa đạt), so với 8,4 tháng (KTC 95%: 6,8–10,4) ở nhóm hóa trị. Tỷ số nguy cơ (HR) là 0,57 (KTC 95%: 0,42–0,79), với giá trị p là 0,0002, cho thấy giảm nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong có ý nghĩa thống kê rất cao, tương ứng 43%. Tỷ lệ PFS ước tính nghiêng về pembrolizumab tại 12 tháng (67% so với 40%) và 36 tháng (53% so với 30%), nhấn mạnh lợi ích bền vững.
Sống còn toàn bộ: OS trung vị chưa đạt ở cả hai nhóm tại phân tích tạm thời, và mặc dù HR là 0,77 (KTC 95%: 0,52–1,15), giá trị p 0,10 cho thấy chưa có lợi ích sống còn có ý nghĩa thống kê ở giai đoạn này. Cần theo dõi lâu hơn để diễn giải OS một cách xác định.
Hồ sơ an toàn: Pembrolizumab cho thấy hồ sơ an toàn cải thiện đáng kể so với hóa trị. Biến cố bất lợi liên quan đến điều trị (TRAEs) độ 3 trở lên xảy ra ở 18% người tham gia dùng pembrolizumab so với 51% ở nhóm carboplatin-paclitaxel. Các TRAEs độ ≥3 thường gặp trong nhóm hóa trị bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và bệnh lý thần kinh ngoại biên. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến pembrolizumab ít gặp. Các TRAEs thường gặp ở mọi mức độ khác nhau rõ rệt: rụng tóc (2% so với 50%), thiếu máu (5% so với 49%), buồn nôn (5% so với 28%), giảm bạch cầu trung tính (3% so với 28%), bệnh lý thần kinh ngoại biên (0% so với 26%) và mệt mỏi (13% so với 26%). Ngừng điều trị do biến cố bất lợi xảy ra ít hơn ở nhóm pembrolizumab (9% so với 15%). Có 2 ca tử vong liên quan đến điều trị ở nhóm pembrolizumab (suy gan, viêm màng não do vi khuẩn) và 1 ca ở nhóm hóa trị (thuyên tắc phổi).
Bình luận chuyên gia
Phân tích tạm thời của KEYNOTE-C93 đại diện cho một tiến bộ mang tính thay đổi mô hình điều trị đối với bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung tiến triển hoặc tái phát dMMR. Mức cải thiện PFS bền vững và mạnh mẽ đạt được với pembrolizumab đơn trị liệu, kết hợp với hồ sơ an toàn thuận lợi hơn, làm nổi bật tiềm năng điều trị của ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ở quần thể được chọn lọc theo phân tử này. Đặc biệt, lựa chọn điều trị hàng đầu không dùng hóa trị này đáp ứng nhu cầu chưa được thỏa mãn về các phác đồ dung nạp tốt hơn mà không đánh đổi hiệu quả.
Tuy nhiên, việc chưa ghi nhận lợi ích OS có ý nghĩa thống kê tại thời điểm sớm này đòi hỏi diễn giải thận trọng. Dữ liệu OS sẽ trưởng thành theo thời gian, và cần theo dõi thêm để xác nhận lợi ích sống còn dài hạn. Hơn nữa, thiết kế thử nghiệm so sánh trực tiếp pembrolizumab đơn trị liệu với hóa trị, thay vì với các chuẩn điều trị mới nổi kết hợp liệu pháp miễn dịch và hóa trị, vốn đã được một số hướng dẫn hiện hành khuyến nghị. Vì vậy, mặc dù pembrolizumab đơn trị liệu cho thấy triển vọng, các câu hỏi về chiến lược phối hợp tối ưu ở hàng đầu vẫn chưa được giải đáp.
Về mặt sinh học, gánh nặng đột biến cao và các neoantigen hình thành từ đó trong khối u dMMR cung cấp cơ sở hợp lý mạnh mẽ cho ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Dữ liệu lâm sàng ở đây ủng hộ cách tiếp cận nhắm trúng đích phân tử này, đồng thời củng cố tầm quan trọng của xét nghiệm dMMR thường quy trong định hướng quyết định điều trị.
Kết luận
Phân tích tạm thời của KEYNOTE-C93 xác lập pembrolizumab đơn trị liệu là một lựa chọn điều trị hàng đầu hiệu quả và an toàn hơn so với carboplatin cộng paclitaxel ở ung thư nội mạc tử cung tiến triển hoặc tái phát thiếu hụt sửa chữa bắt cặp không tương hợp. Việc kéo dài đáng kể thời gian sống không bệnh tiến triển và giảm độc tính điều trị báo hiệu sự chuyển dịch sang các phác đồ không dùng hóa trị, được cá thể hóa theo đặc điểm phân tử của khối u. Theo dõi tiếp tục sẽ làm rõ tác động lên sống còn toàn bộ và giúp tinh chỉnh lựa chọn người bệnh. Các nghiên cứu tương lai nên đánh giá sự kết hợp với liệu pháp miễn dịch phối hợp và tính ứng dụng rộng hơn.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Merck Sharp & Dohme, một công ty con của Merck & Co. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã số NCT05173987.
Tài liệu tham khảo
Slomovitz BM, Zhu J, Yin R, et al. First-line pembrolizumab versus carboplatin plus paclitaxel in participants with mismatch repair-deficient advanced or recurrent endometrial cancer (KEYNOTE-C93/GOG-3064/ENGOT-en15): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, active-comparator controlled, phase 3 trial. Lancet. 2026 Oct 26. PMID: 42933458.
