注目ポイント
本研究では、Rigosertibが、RAS/MAPK経路とPI3K/AKT経路の双方を阻害する薬剤として、Noonan症候群（Noonan syndrome, NS）に合併する肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）に対する有効な治療候補であることが示された。ショウジョウバエ（Drosophila）モデルおよび哺乳類モデルの両方を用いた検討により、Rigosertibは心肥大を有意に改善し、NSに関連する他の表現型も改善した。また、現在使用可能なMEK阻害薬治療を上回る成績を示した。
研究背景
Noonan症候群は、RAS/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（mitogen-activated protein kinase, MAPK）シグナル伝達経路を制御する遺伝子の変異により発症する、遺伝学的に異質な発達障害である。特徴として、独特の顔貌、低身長、先天性心疾患がみられ、その中でも最も重篤な合併症の一つが肥大型心筋症（HCM）であり、心筋の肥厚によって心不全や不整脈のリスクが高まる。現在のNS関連HCMに対する治療戦略は主として支持療法であり、標的を絞った薬物治療の選択肢は限られている。RASopathyはRAS/MAPKおよび関連経路の過剰活性化によって生じるため、上流分子を阻害することは合理的な治療アプローチと考えられる。
研究デザイン
本研究では、各種のRASopathy関連変異遺伝子を発現するトランスジェニックDrosophilaモデルと、Raf1L613V/+ノックインマウスモデルを組み合わせた統合的プラットフォームを用いて、候補治療薬の評価を行った。まず、臨床的に関連性の高い化合物を対象に、複数のDrosophila RASopathyモデルで薬剤スクリーニングを実施した。心臓特異的にRASopathy関連トランスジーンを発現させることで、心肥大の変化を評価した。Rigosertibは、臨床使用されているMEK阻害薬であるtrametinibと比較された。その後、Raf1L613V/+マウスに6週間投与し、心エコー検査、組織学的解析、心筋細胞形態解析、分子シグナル解析、遺伝子発現解析により、心臓の構造と機能への影響を評価した。さらに、骨格成長や頭蓋顔面異常など、NSに関連する他の異常についても検討した。
主な結果
RigosertibはDrosophilaモデル全体で強い有効性を示し、trametinibよりも効果的に心肥大を抑制した。Raf1L613V/+マウスモデルでは、Rigosertib投与により左室径が正常化し、後壁厚が減少し、心重量が低下し、さらに心筋細胞径も有意に縮小したことから、HCMの改善が確認された。分子解析では、病的な細胞外シグナル調節キナーゼ（extracellular signal-regulated kinase, ERK）およびAKTシグナル伝達経路の抑制と、心筋細胞肥大に関与する胎児型遺伝子発現プロファイルの正常化が認められた。特筆すべき点として、Rigosertibは骨格成長の促進や頭蓋顔面異常の改善など、NSの追加的特徴も是正しており、心臓以外にも広範な治療効果を示す可能性が示唆された。
また、研究期間中の動物モデルでは安全性上の懸念や有害事象は報告されず、Rigosertibの忍容性の可能性が示された。
専門家コメント
本研究は、RASopathy関連心筋症を標的としたRigosertibの包括的な前臨床評価として初めての報告である。NSの病態は多面的であることを踏まえると、心臓および発達表現型の双方が正常化した所見は、RAS/MAPKおよびPI3K/AKTシグナル伝達を戦略的に阻害することで疾患進行を修飾できるという仮説を支持する。Drosophilaモデルを用いた治療薬スクリーニングは、翻訳研究上の可能性を有する候補薬を同定するうえで、革新的かつ費用対効果の高い方法であることを示している。これらの結果は、trametinibなどのMEK阻害薬よりもRigosertibの方が高い有効性を示す可能性を示唆している。MEK阻害薬は、これらの患者における既存のHCMの改善効果が限定的であった。
一方で、ヒトにおける安全性と有効性を検証するためには臨床試験が必要であり、治療効果の持続性を評価するにはより長期の研究も求められる。また、RASopathyにおける遺伝学的異質性を考慮すると、幅広い患者由来変異を対象とした検討により、広範な適用可能性を確認する必要がある。
結論
Rigosertibは、肥大型心筋症を改善し、Noonan症候群に関連する全身性表現型を改善し得る、有望な標的治療薬として位置づけられる。本研究は、RAF1関連NS、さらには他のRASopathy依存性疾患に対する臨床試験へRigosertibを進めるべきであることを示す強力な根拠を提供する。無脊椎動物から哺乳類に至る遺伝学的動物モデルを統合する手法は、薬剤の作用機序を解明し、複雑な遺伝性症候群に対する治療開発を最適化するうえで有力な方法論である。
研究資金およびClinicalTrials.gov
本研究は、希少遺伝性疾患および心筋症研究を支援する機関内研究助成金および財団によって支援された。今後予定されているヒトでの研究に関するClinicalTrials.govの登録情報は開示されていない。
参考文献
- Legler L, Marchetti K, Xu B, et al. Rigosertib Reverses Hypertrophic Cardiomyopathy in Noonan Syndrome. Circulation. 2026; PMID: 42610277.
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