注目ポイント
• 分娩中の女性に対するアジスロマイシン2 g単回経口投与は、生後24か月時点の出生時仮死児の神経発達アウトカムを改善しなかった。
• 神経発達は、多施設・国際コホートにおいてBSID-IIIおよびASQ-3を用いて評価された。
• 認知、言語、運動の各領域、ならびに地域別サブグループのいずれにおいても、有意差は認められなかった。
• 本研究は、出生時仮死を伴う新生児に対する分娩中アジスロマイシンの安全性と神経発達上の利益がないことを示す重要なエビデンスを提供する。
研究背景
出生時仮死とは、分娩および娩出時に新生児への酸素供給が不十分となる状態を指し、世界的に新生児死亡と長期的な神経発達障害の主要な要因である。とくに低・中所得国においてその負担は大きい。影響を受けた乳児の神経学的転帰を改善するための迅速かつ有効な介入は、依然として大きな臨床課題である。アジスロマイシンなどの抗菌薬を分娩中に投与する戦略は、その抗菌作用に加え、低酸素に起因する脳障害を軽減しうる抗炎症作用も期待されて提案されている。
Azithromycin Prevention in Labor Use Study（A-PLUS）は当初、母体への分娩中アジスロマイシン投与が新生児感染を減少させるかどうかを評価することを目的としていた。本神経発達フォローアップ研究は、この介入が出生時仮死が確認された新生児の神経発達領域に利益をもたらすかを検討するものである。
研究デザインと方法
本前向き神経発達フォローアップ研究では、在胎34週以上で出生し、出生時仮死の臨床徴候を示した新生児を登録した。出生時仮死は、出生後5分Apgarスコアが7未満、または出生時にバッグ・マスク換気を要した場合と定義された。対象コホートは、A-PLUSにおいて分娩中にアジスロマイシン2 g単回経口投与またはプラセボのいずれかに無作為化された母体から出生した児で構成された。
フォローアップは、インド2施設に加え、パキスタン、ザンビア、コンゴ民主共和国、グアテマラの計6施設、5か国にまたがって実施され、多様な地理的・社会経済的背景を反映していた。補正月齢約24か月時点で、児はBayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition（BSID-III）を用いて神経発達評価を受け、認知（CCS）、言語（LCS）、運動（MCS）の各合成得点が解析された。さらに、保護者はAges & Stages Questionnaires, third edition（ASQ-3）を記入し、5領域における発達マイルストーンを評価した。
評価者は割り付け群を盲検化されていた。施設、在胎週数、ベースラインの母体および児の特性などの交絡因子を調整した一般化線形モデルを用いて、アウトカム比較が行われた。
主な結果
本研究では、適格な母子529組をスクリーニングし、そのうち403組（アジスロマイシン197組、プラセボ206組）が24±1か月時点の神経発達評価を完了して登録された。
主要評価項目であるBSID-III認知合成得点は両群で同等であった（アジスロマイシン群 90.9±11.2、プラセボ群 90.9±11.7；平均差 0.29；95%CI -1.77～2.34）ことから、統計学的にも臨床的にも意味のある差は認められなかった。言語および運動の合成得点を含む副次評価項目でも、群間に有意差はみられなかった。
保護者によるASQ-3評価でも、コミュニケーション、大運動、微細運動、問題解決、個人・社会性の各領域においてBSID-IIIの結果と一致し、差は認められなかった。
サブサハラ・アフリカと南アジアのコホートを比較したサブグループ解析でも、治療効果に地域差は示されなかった。これらの結果を総合すると、分娩中アジスロマイシンは、出生時仮死を有する新生児の2年時点の神経発達軌跡に影響を与えないと考えられる。
専門家コメント
本多施設フォローアップ研究は、世界の母子保健における重要な臨床課題に堅牢に取り組んでいる。無作為化デザイン、盲検化、包括的な神経発達評価バッテリーにより、結果の妥当性は強化されている。一方で、有益性が認められなかったことは、抗菌薬に伴う抗炎症作用が低酸素性障害後の神経保護をもたらすという仮説とは対照的である。
限界としては、2年時点まで生存し完全な追跡が得られた児に対象が限定されており、より健康な生存児に偏る可能性があることが挙げられる。また、分娩中のアジスロマイシン単回投与では、神経炎症を十分に修飾できなかった可能性もある。分娩時治療と長期転帰を結ぶ機序を解明するため、今後はさらなる機序研究が必要である。
現行ガイドラインは、出生時仮死に対する神経保護目的での抗菌薬の routine 使用を支持しておらず、本結果は、最適化された蘇生および支持療法と並行して、代替的な神経保護戦略の必要性を改めて示している。
結論
本国際神経発達フォローアップ研究は、分娩中に母体へ投与されたアジスロマイシン2 g単回経口投与が、出生時仮死を経験した児の2年時点における認知、言語、運動の各転帰を改善しないことを示した。これらの知見は、この状況における分娩中アジスロマイシンの神経発達上の利益を否定する重要な証拠となり、出生時仮死の後遺症を軽減するために他の介入法を引き続き検討する重要性を示している。
今後の研究では、神経保護薬、周産期ケアプロトコルの強化、資源制約下における出生後早期介入プログラムを含む、多面的なアプローチを検討し、影響を受けた新生児の転帰改善を目指すべきである。
資金提供および試験登録
本研究はABC Study Groupの協力者により支援され、ClinicalTrials.gov登録番号 NCT03871491 と連結されている。
参考文献
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