MSI-high胃・胃食道接合部腺癌に対するニボルマブ／イピリムマブ術前療法の長期成績：第2相NEONIPIGA試験からの知見

注目ポイント

• ニボルマブ＋イピリムマブの術前併用療法により、MSI-highの局所進行胃腺癌および胃食道接合部（Gastroesophageal Junction, GEJ）腺癌において、59％の病理学的完全奏効（pathological complete response, pCR）が得られた。
• 長期追跡（中央値48.3か月）では、手術施行例における4年全生存率（overall survival, OS）は84.1％、4年無イベント生存率（event-free survival, EFS）は83.5％と、良好な成績が示された。
• 本治療は概ね忍容性良好であり、術前・術後の各治療期を通じて、Grade 3/4の有害事象は20％未満にとどまり、管理可能であった。
• これらの所見は、本分子学的に定義されたサブグループにおける臓器温存戦略および免疫療法を組み込んだランダム化試験の検討を支持する。

研究背景

胃腺癌および胃食道接合部（gastroesophageal junction, GEJ）腺癌のうち、ミスマッチ修復欠損（deficient mismatch repair, dMMR）またはマイクロサテライト不安定性高頻度（microsatellite instability-high, MSI-high）を示す腫瘍は、高い腫瘍変異負荷と免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitors, ICIs）への感受性を特徴とする、独立した亜群である。標準治療はしばしば手術を主体とし、これに化学療法を併用する場合もあるが、局所限局性MSI-high病変における免疫療法の位置づけはなお研究段階にある。NEONIPIGA試験は、抗PD-1抗体であるニボルマブと、抗CTLA-4抗体であるイピリムマブの術前併用療法を評価することで、この臨床的空白を埋めることを目的としたものであり、本戦略がMSI-high局所限局性胃腺癌およびGEJ腺癌における病理学的反応と長期転帰を改善しうるという仮説に基づいている。

研究デザイン

NEONIPIGA試験は、フランスで実施された多施設共同、単群、第2相、非ランダム化臨床試験であった。適格患者は、組織学的に確認された局所限局性のdMMR/MSI-high胃腺癌またはGEJ腺癌で、病期はcT2-T4NXM0と判定され、根治手術の適応候補であることが条件とされた。登録期間は2019年10月23日から2021年6月4日までであった。 患者には、ニボルマブ240 mgを2週ごとに6サイクル、イピリムマブ1 mg/kgを6週ごとに2サイクル投与する術前療法が実施された。手術は、最終ニボルマブ投与から約5週間後に施行された。術後には、ニボルマブ480 mgを4週ごとに9サイクル投与する術後補助療法が行われた。主要評価項目は病理学的完全奏効（pCR）であり、これは既報である。副次評価項目は、無イベント生存（EFS）、全生存（OS）、および安全性であった。

主要結果

年齢中央値65歳（範囲40～80歳）の32例が登録され、半数が胃原発、残り半数がGEJ原発であった。このうち31例が手術を受けた一方、1例は術前に転移を来して手術不能となり、2例は手術を拒否した。治療完遂率は、術前療法で84％、術後ニボルマブを含む予定治療全体では44％であった。 病理学的完全奏効は、手術標本29例中17例（59％）で認められ、強力な腫瘍消失効果が示された。追跡期間中央値48.3か月の解析では、intention-to-treat集団における4年OSは84.1％（95％CI, 65.8％～93.0％）、手術施行例における4年EFSは83.5％（95％CI, 64.8％～92.8％）であった。 術前治療に関連するGrade 3/4の有害事象は6例（19％）に認められ、術後補助療法中は4例（17％）であった。長期追跡期間中に、予期しない遅発性毒性は認められなかった。なお、手術を受けなかった全例で免疫チェックポイント阻害薬による臨床的完全奏効が得られたが、1例は原疾患と無関係の原因で死亡した。 再発に関しては、脳転移を来した患者が1例のみであった。がん関連死または治療関連死は計2例であり、残る4例は無関係の死亡であった。

専門家による考察

NEONIPIGA試験の結果は、MSI-highの胃腺癌およびGEJ腺癌という、従来の化学療法には抵抗性を示しやすい一方で、新生抗原負荷の高さにより免疫チェックポイント遮断に反応しやすいサブグループにおいて、免疫療法を初期治療として組み込む戦略が有望であることを示している。比較的高いpCR率は、手術単独または化学療法単独の歴史的成績と比べて良好であり、術前免疫療法が手術前の腫瘍生物学を大きく変化させうることを示唆する。 しかし、本試験は単群デザインであり、症例数も比較的少ないため、標準治療に対する優越性を断定するには限界がある。対照群を欠くため、生存利益を本介入に直接帰属させることはできない。手術を回避した症例で臨床的完全奏効が相当数認められたことを踏まえると、これらの所見を確認し、完全奏効例における非手術的アプローチの実現可能性を検討するためには、多施設共同ランダム化試験が必要である。 安全性プロファイルは、他がん種で知られる二重チェックポイント阻害の毒性像と整合的であり、許容可能であった。重要なのは、本研究が分子サブタイプに応じて治療を最適化するバイオマーカー駆動型の精密免疫療法の意義を示している点である。

結論

NEONIPIGA第2相試験により、ニボルマブとイピリムマブの術前併用療法は、局所限局性MSI-high胃腺癌およびGEJ腺癌において、持続的な長期生存と高い病理学的完全奏効率をもたらすことが示された。生存成績は有望であるが、免疫療法の手術および化学療法に対する正確な位置づけを明確にするには、比較試験が必要である。 これらの結果は、選択された患者における臓器温存および治療強度減弱戦略の前向き検討への道を開き、腫瘍学的転帰を損なうことなく治療関連有害性を軽減しうる可能性を示す。本研究は、分子プロファイリングにより規定される早期消化管悪性腫瘍において、免疫療法のパラダイムが進化していることを示している。

資金提供および臨床試験登録

NEONIPIGA試験はフランスで実施され、資金源および支援の詳細は原著に記載されている。本臨床試験はClinicalTrials.gov識別子NCT04006262で登録されている。

参考文献

1. Samaille T, Henriques J, Tougeron D, et al. Nivolumab-Ipilimumab for Localized Microsatellite Instability-High Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: The Phase 2 NEONIPIGA Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Oct 15;PMID: 42879140. 2. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413. 3. Cristescu R, Mogg R, Ayers M, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science. 2018 Nov 2;362(6411):eaar3593. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer. Version 2.2024. 5. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CheckMate 649): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10294):27-40.