注目ポイント
- 単一菌株である Faecalibacterium prausnitzii EXL01 は、Clostridioides difficile 感染症（Clostridioides difficile Infection, CDI）の再発を、糞便微生物移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）に匹敵する安全性で有効に予防する。
- EXL01 は、胆汁酸代謝の調節と短鎖脂肪酸、特に酪酸の産生増加を介して、重要なマイクロバイオーム機能を回復させる。
- マルチオミクス解析により、広範な分類学的複雑性を必要とせずにマイクロバイオーム機能の回復が可能であることが示され、精密マイクロバイオーム治療の有望性が裏づけられた。
- 前臨床マウスモデルでは、EXL01 の抗炎症作用および定着抵抗性増強作用が支持されており、高リスク患者を対象とした初期臨床試験の結果とも整合していた。
背景
Clostridioides difficile 感染症（Clostridioides difficile Infection, CDI）は、世界的に医療関連下痢症の主要原因の一つであり、特に再発を繰り返す再発性 CDI（recurrent CDI, rCDI）が臨床上の大きな課題となっている。初回発症後の患者の 25%～30% で rCDI がみられ、再発を重ねるほどリスクはさらに上昇するが、その主因は持続的な腸内細菌叢異常（dysbiosis）と定着抵抗性の低下である。従来の抗菌薬治療は病原体を排除する一方で、腸内細菌叢をさらに攪乱し、感受性を温存してしまう。
糞便微生物移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）は、マイクロバイオーム多様性を回復し rCDI を予防する有効な介入として登場し、80% を超える治癒率が報告されている。しかし、FMT には供与者材料のばらつき、スケーラビリティの課題、規制上の障壁、病原体伝播のリスクといった限界がある。そのため、明確に定義され、拡張可能で、安全な微生物治療の必要性が依然として高い。
Faecalibacterium prausnitzii は、ヒト腸内の主要な常在菌の一つであり、抗炎症作用および腸管恒常性維持における役割で知られている。rCDI 患者で本菌が著明に減少していることは、治療標的としての可能性を示唆する。Benech ら（2026）の proof-of-concept 研究では、単一菌株である Faecalibacterium prausnitzii EXL01 を用いて multiple-recurrent CDI の予防を検討しており、精密マイクロバイオーム治療への道を開くものである。
主要内容
前臨床エビデンスと作用機序の洞察
抗菌薬で腸内細菌叢を攪乱したマウス CDI モデルにおいて、EXL01 の経口投与は C. difficile の腸管内負荷を有意に低下させ、炎症を軽減した。これは、CDI 病態に対する直接的または間接的な拮抗作用を示唆する。EXL01 が胆汁酸の脱抱合（deconjugation）を選択的に行う能力は in vitro で示されており、胆汁酸プロファイルが C. difficile の芽胞発芽および栄養型増殖に影響することから、これは重要な機能である。
具体的には、EXL01 は胆汁酸代謝を回復し、一次胆汁酸を減少させる一方で、定着抵抗性を付与する二次胆汁酸を増加させた。さらに EXL01 は短鎖脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、とりわけ酪酸を増加させた。酪酸は粘膜の完全性を支え、宿主免疫応答を調節する代謝産物として知られている。これらの機能変化は、分類学的な多様性の広範な回復が限定的であったにもかかわらず生じており、単なる組成の置換ではなく機能回復を重視するアプローチの有用性を示している。
第 I 相臨床試験の結果
多施設共同、非盲検、単群の第 I 相試験では、CDI を少なくとも 3 回発症した既往を有する成人 6 例を登録し、バンコマイシンによる前処置の後、EXL01 を 8 週間毎日経口投与し、その後 8 週間追跡した。主要評価項目は安全性であり、治療関連の重篤な有害事象は報告されなかった。
有効性のシグナルは良好であり、6 例中 5 例（83.3%）が 8 週時点で CDI 再発なく経過し、適合した FMT コホートで観察された成績と同様であった。EXL01 は治療終了後最大 8 週間、便中で検出され、定着が成立したことが示唆された。縦断的なショットガンメタゲノム解析およびメタボローム解析により、EXL01 の存在と胆汁酸代謝および SCFA プロファイル、とくに酪酸産生の回復との関連が確認された。
FMT および他の治療戦略との比較
FMT は multiple-recurrent rCDI に対するゴールドスタンダードであるが、再現性と安全性への懸念が普及を制限している。EXL01 は、広範な分類学的再構築ではなく、生態系機能を標的とする、明確に定義された単一菌株の代替療法である。このアプローチは、安全性リスク、製造上のばらつき、規制上の複雑性を低減し得る。
これまでに、多菌株コンソーシアムや芽胞ベース治療が検討されてきたが、EXL01 は単一の常在菌株でも定着抵抗性に関連する重要な微生物機能を回復し得ることを独自に示した。これは、マイクロバイオーム多様性そのものから、代謝的・免疫学的恒常性の回復へと焦点を移す新たなパラダイムを支持する。
専門的コメント
Benech らの研究は、難治性の高い rCDI 患者において、単一菌株介入の実現可能性と臨床的可能性を示し、マイクロバイオーム治療分野を前進させた。堅牢なマルチオミクス手法の統合は、多くの先行研究には欠けていた機序的深みを付与し、微生物の定着を胆汁酸プロファイルや酪酸濃度といった機能的バイオマーカーに結びつけている。
しかしながら、試験のサンプルサイズが小さいこと、および非盲検デザインであることから、有効性と持続性についての結論は限定的である。より大規模なプラセボ対照試験が必要であり、そのような試験は現在進行中である（NCT06306014）。特に、長期安全性ならびに菌株の適応や生態学的置換の可能性については、慎重なモニタリングが求められる。
CDI を 3 回以上経験した患者に限定している点から、EXL01 は高リスク集団に対する標的治療として位置づけられる。今後の研究では、より早期の介入ポイントや、他のマイクロバイオーム調節因子あるいは免疫療法との併用戦略を検討すべきである。
機序的には、EXL01 による胆汁酸代謝への影響は、CDI 病態における微生物—宿主間の代謝的クロストークの中心的役割を再確認するものであり、広範な分類学的変化ではなく機能的経路を標的とする精密治療の合理的根拠を与える。
このような治療法を臨床実装するためには、製造基準の標準化、規制承認経路の整備、ならびに従来の抗菌薬や FMT に慣れた臨床医への普及が必要となる。マイクロバイオーム科学に関する教育と患者選択の最適化が重要である。
結論
Faecalibacterium prausnitzii EXL01 株は、multiple-recurrent Clostridioides difficile 感染症の予防を目的とした先駆的な精密マイクロバイオーム治療である。前臨床および初期臨床エビデンスは、安全性、定着、および定着抵抗性を担う重要な微生物機能の回復を示している。予備的な結果ではあるものの、これらの知見は、従来の FMT の限界を克服し得る、単一菌株かつ機能的に活性なマイクロバイオーム治療への移行を示唆している。
進行中の対照臨床試験により、EXL01 の有効性と長期的影響が明らかになり、rCDI および他のマイクロバイオーム関連疾患の管理を再構築する可能性がある。このアプローチは、微生物多様性の単純な回復ではなく、生態系機能を回復させる標的微生物治療を設計するために、機序的知見を活用するという、より広範な潮流を体現している。
参考文献
- Benech N, Guarino-Vignon P, McLellan P, et al. Faecalibacterium prausnitzii EXL01 Strain for the prevention of multiple-recurrent Clostridioides difficile Infection. Gastroenterology. 2026 Sep 17. PMID: 42753987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42753987/
- Khanna S, Pardi DS. Clinical Updates on the Treatment of Clostridioides difficile Infection. Gastroenterology. 2020;158(4):1545-1552. PMID: 32051861.
- Smits LP, Bouter KE, de Vos WM, Borody TJ, Nieuwdorp M. Therapeutic potential of fecal microbiota transplantation. Gastroenterology. 2013;145(5):946-953. PMID: 23954073.
- Seekatz AM, Theriot CM, Young VB. Restoration of colonization resistance against Clostridium difficile by the intestinal microbiota. Gut Microbes. 2015;6(3):176-182. PMID: 25963407.
- Buffie CG, Pamer EG. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nat Rev Immunol. 2013;13(11):790-801. PMID: 24096339.
