原因不明不妊におけるIVFとIUIの比較研究

注目ポイント

– 原因不明不妊において、卵巣刺激を併用した子宮内人工授精（Intrauterine Insemination, IUI）を4周期行う方法と比較して、第一選択としての体外受精（In Vitro Fertilization, IVF）は累積生児獲得率が有意に高かった。
– 追加のIVF周期を含む治療を継続した後は、初回治療がIUI群とIVF群の累積生児獲得率は同程度となった。
– 重篤な有害事象はIVF群でより多く認められ、その多くは採卵および卵巣過剰刺激に関連していた。
– 本試験結果は、IUIを第一選択治療として推奨する現行ガイドラインに再考を促すものであり、治療選択に関する患者中心の説明に資する。

研究背景

原因不明不妊は、生殖補助医療を求める夫婦のかなりの割合を占めるが、原因を特定できないため臨床上の課題となっている。国際的なガイドラインでは、IVFと比べて侵襲性および費用が低いことから、現在は卵巣刺激併用IUIを初回治療として推奨している。しかし、卵巣刺激併用IUIと第一選択としてのIVFを直接比較した有効性のエビデンスは限られている。不妊治療に伴う心理的・経済的・健康関連の負担を踏まえると、原因不明不妊の夫婦に対する治療選択を導くためには、質の高いデータが不可欠である。

研究デザイン

本研究は、原因不明不妊と診断された737組の夫婦を対象とした、逐次的、多施設共同、ランダム化比較非劣性試験であった。参加者は、（1）卵巣刺激を併用したIUIを最大4周期実施する群、または（2）その周期で得られた胚をすべて移植する1回の完全なIVF周期を受ける群のいずれかにランダム化された。主要評価項目は、ランダム化後7か月以内の累積生児獲得率であり、COVID-19ロックダウンと時期が重なった第1段階治療の参加者は除外された。

7か月時点で継続妊娠または生児獲得に至っていない夫婦は第2段階に進むことができた。初回にIUIへ割り付けられた群は最大2周期のIVFを追加で試みることができ、IVF群はさらに1周期のIVFを受けることができた。20か月間の累積生児獲得率は副次評価項目として解析された。事前に設定された非劣性マージンは、群間差10パーセントポイントであった。

主要結果

ランダム化された737組のうち、365組が卵巣刺激併用IUI後に必要に応じてIVFへ移行する群に、372組が初回IVF群に割り付けられ、1人のIVF参加者が同意を撤回した。主要解析には、COVID-19ロックダウンの影響を受けなかった585人（IUI群288人、IVF群297人）が含まれた。

第1段階における累積生児獲得率は、IUI群の31％（89/288）に対し、IVF群では55％（164/297）と著しく高く、調整リスク差は-24パーセントポイント（95％信頼区間［CI］、-31～-16）であった。これにより、IUIのIVFに対する非劣性は否定された。これらの結果は、7か月以内の生児獲得において、第一選択としてのIVFが卵巣刺激併用IUIより明らかに高い有効性を示すことを明確に示している。

しかし、第2段階の治療選択肢を経た後の累積生児獲得率は、両群でほぼ同等であった（IUI開始群70％、IVF開始群71％、調整リスク差0パーセントポイント；99％CI、-9～8）。これは、初回IVFではより早く生児獲得に至る一方で、初回IUI不成功例に対するIVFを含む追加治療を行えば、全体としては同等の転帰が得られることを示している。

安全性解析では、重篤な有害事象がIUI群で6組、IVF群で14組に認められた。大半の有害事象は採卵手技および卵巣過剰刺激症候群に関連しており、IVF群で比較的高頻度であった。これらの所見は、IVFがより高い有効性を示す一方で、手技関連リスクが増加することを示している。

専門家の見解

厳密に実施された本ランダム化試験は、原因不明不妊という、治療標的となる特定原因を欠く患者集団において、第一選択としてのIVFが卵巣刺激併用IUIと比べ、短期間での生児獲得の可能性を有意に高めることを示す説得力のあるエビデンスを提供した。7か月時点での24パーセントポイントという大きな差は、IVFを明確に支持する。

それでも、IUI無反応例に対してIVFを含む追加治療を行った後に累積生児獲得率が同程度であったことは、IUIから段階的に開始する方法でも長期的には同等の転帰を得られる可能性を示唆するが、その代償として治療期間が延長する。臨床医は、IVFによる初期成功率の高さと妊娠成立までの短さを、IUIの低侵襲性および低コストと比較衡量する必要がある。さらに、IVF群で重篤な有害事象の頻度が高かったことから、慎重な患者選択と十分な説明が求められる。

IUIを第一選択として推奨するガイドラインは、本試験結果により再検討を迫られているようにみえる。特に、迅速な妊娠成立と最大限の有効性を望む夫婦にとっては重要である。ただし、個々の患者の希望、アクセス性、費用も依然として重要な要素である。

限界として、第1段階でCOVID-19ロックダウンの影響を受けた夫婦が除外されていること、および本試験が特定の専門性を有する施設で実施されたことが挙げられ、一般化可能性に影響する可能性がある。今後の研究では、予後マーカーを組み込んだ個別化治療アルゴリズムの検討が期待される。

結論

原因不明不妊の夫婦において、第一選択としてのIVFは、卵巣刺激を併用したIUIを4周期行う場合と比べて、7か月以内の生児獲得率が有意に高く、短期的生殖転帰における明確な優越性を示した。初回IUI後にIVFを追加する治療では、妊娠成立までの時間が長くなる代償はあるものの、20か月時点で同等の累積生児獲得率が得られた。臨床医は、これらの結果を共有意思決定に反映し、有効性、安全性、患者の希望、および医療資源を総合的に考慮すべきである。

資金提供および臨床試験登録

本研究は、Health Research Council of New Zealand ほかの助成を受けた。試験はAustralian New Zealand Clinical Trials Registryに登録されており、登録番号はACTRN12619001003167である。

参考文献

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