要点
- SAFEスコアは、非肝硬変性の脂肪性肝疾患（steatotic liver disease, SLD）患者における10年肝硬変リスク予測で、最も高い純臨床便益を示した。
- FIB-4およびAPRIも肝硬変予測において高い識別能を示したが、純便益の解析ではSAFEが他の指標を上回った。
- 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）のリスクスコアは、非肝硬変性SLDにおけるサーベイランス判断への臨床的有用性が限定的であった。
- 非侵襲的な線維化スコアリングおよび機械学習モデルは、従来のリスクスコアを補完する新たなツールとして台頭しており、早期の病期層別化に寄与する。
背景
代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）は、旧称で非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）であり、世界の成人のかなりの割合に影響を及ぼしている。しかし、ほとんどの患者は無症候性で、肝硬変や肝細胞癌（HCC）を含む進行した肝疾患には至らない。それでも、肝硬変またはHCCへの進展は予後を著しく悪化させ、標的を絞ったサーベイランスを必要とする。現在の課題は、このような進展リスクを有する患者を特定し、サーベイランスを最適化するとともに、医療資源を効率的に配分することである。
脂肪性肝疾患（SLD）患者における線維化ステージの推定および、その後の肝硬変やHCCなどの合併症予測を目的として、複数の臨床リスクスコアが開発されてきた。これには、FIB-4（fibrosis-4）、APRI（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio）、BARDといった生化学指標ベースのスコアや、SAFE（steatosis-associated fibrosis estimator）、ALBI（albumin-bilirubin）、aMAP（age-male-albumin-bilirubin-platelet）、非アルコール性脂肪性肝疾患線維化スコア（nonalcoholic fatty liver disease fibrosis score, NFS）などの複合スコアが含まれる。とくに非肝硬変患者におけるリスク層別化への相対的性能と、サーベイランス判断における実用性は、現在も活発に検討されている。
主要内容
肝硬変およびHCC予測におけるSLDリスクスコアの比較的臨床的有用性
Mezzacappaら（2026年）による画期的なコホート研究では、画像でSLDが確認され、ウイルス性肝炎や他の原発性肝疾患を有しない米国退役軍人853,131例を対象に、10年以内の新規肝硬変およびHCCの予測に用いられる9種の確立されたリスクスコアを比較した。対象集団の年齢中央値は61歳で、男性が大多数（92.7%）を占め、BMI中央値は31.3、糖尿病合併率は32.3%であった。
SAFEスコアは肝硬変発症予測において最も優れた純便益を示し、10年肝硬変リスク2.5%に相当するSAFEスコア29.5という閾値では、代替戦略と比較して、リスクありと分類された100人あたり1.9人多く真陽性を追加で識別できた。FIB-4およびAPRIも肝硬変リスクに対して高い識別能を示した一方、SAFEスコアやTateスコアを含むHCC予測スコアは有用性が限定的であり、純臨床便益はわずかであった。
意思決定曲線解析を統合した本研究は、複数のスコアが転帰と良好に相関する一方で、偽陽性と純便益を妥当な意思決定閾値で考慮すると、従来のスコア間で臨床的有用性に大きな差があることを示した。
多様な集団および病型におけるリスク層別化
オランダの多施設コホート研究では、肝硬変患者1,531例（非ウイルス性病因60%、SLD 30%）を対象に、Toronto HCC risk index（THRI）とaMAPスコアを比較し、THRIのほうが低リスク患者の同定に優れ、5年HCC発症率もより低いことが示された。これは、HCCリスク予測が肝疾患の病因および線維化状態によって異質であることを示しており、個別化されたリスクモデルの必要性を裏付ける。
小児集団では、MASLDの線維化評価に適応したpFIBスコアが、肥満児における若年発症2型糖尿病のリスクと強く相関し、従来の成人向け線維化スコアを超えて疾患進展を反映する、肝代謝統合型のリスク層別化モデルを提供していた。
機械学習と非侵襲的検査の補助的役割
XGBoostモデルなどの新興機械学習（machine learning, ML）フレームワークは、欧州および米国の大規模コホートにおいて、アクセス可能な人口統計学的・臨床変数を組み込むことで、意義のある肝線維化の同定に有望な精度を示した。これらの手法は、従来のリスクスコアとは独立して、全死亡に対する識別能と予後価値を高める。
FIB-4および振動制御式一過性エラストグラフィー（vibration-controlled transient elastography, VCTE）にEnhanced Liver Fibrosis（ELF）検査を組み合わせた非侵襲的検査（non-invasive tests, NITs）は、代謝機能障害関連脂肪肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）における病期判定の一致度を改善し、進行線維化における短期の肝関連イベント予測と治療層別化を精緻化した。
組織学的関連と新たな生物学的知見
メタ解析により、肝線維化ステージの上昇が、肝硬変、肝機能代償不全、HCCを含む有害な臨床転帰と強く関連することが確認され、試験における代替評価項目としての線維化の妥当性が支持された。興味深いことに、進行線維化ステージにおいて肝脂肪化の程度が低いほど、逆説的に臨床転帰が悪い可能性が報告されており、これは末期病態における脂肪の再吸収を反映している可能性がある。
遺伝的リスクプロファイリング（例：PNPLA3、TM6SF2のバリアント）は、若年発症MASLD肝硬変のリスクをさらに識別し、疾患進展における宿主因子の役割と、多因子リスクモデルへの遺伝情報統合の可能性を強調している。
専門家コメント
集積されたエビデンスは、単一のリスクスコアがすべての臨床判断に普遍的に十分であるわけではないことを示している。SAFEスコアは、複数の関連変数を組み込んでいることから、肝硬変リスク層別化における頑健な予測因子として浮上しており、SLDにおける肝硬変サーベイランス間隔を合理化する実用的ツールとなり得る。
非肝硬変性SLD患者におけるHCCリスク予測は、発生イベント数の少なさとリスク因子の重複によってなお制約されている。既存スコアで観察された限定的な純便益は、現行モデルが進行線維化や肝硬変以外の集団でHCCスクリーニングを導く段階にはまだ達していないことを示唆する。
非侵襲的線維化評価は依然としてリスク層別化の中心であり、生化学マーカーとエラストグラフィー指標の併用における役割は進化しつつある。機械学習由来モデルの統合は早期発見と治療配分を改善する可能性があるが、多様な集団およびプライマリケア環境での検証が必要である。
臨床医は、スコアを解釈する際に、飲酒量の変化や代謝性併存疾患といった動的なリスク因子を考慮すべきである。重要なのは、リスク層別化は患者の希望、併存疾患、利用可能な資源を組み込んだ包括的臨床枠組みの中で位置づけられる必要があるという点である。
結論
脂肪性肝疾患のリスクスコアは、肝硬変およびHCCの高リスク患者の同定を可能にし、サーベイランス戦略の指針となる。SAFEスコアは、非肝硬変性SLDにおける肝硬変リスク予測で優れた臨床的有用性を示す一方、HCC予測スコアはこの集団で臨床実装前にさらなる精緻化が求められる。非侵襲的検査、遺伝学、計算モデリングの継続的な統合により、個別化リスク層別化が高度化し、ケア経路の最適化が期待される。
今後の研究では、民族的に多様なコホート全体でリスクスコアを検証・洗練し、縦断的変化を組み込み、スクリーニングプログラムにおける費用対効果を評価する必要がある。線維化進展および肝発癌の生物学的機序を解明するトランスレーショナル研究は、MASLDにおける精密医療アプローチをさらに後押しする可能性がある。
参考文献
- Mezzacappa C, Tate JP, Torgersen J, Skanderson M, Taddei TH, Justice AC. Steatotic Liver Disease Risk Scores to Predict Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma. JAMA Intern Med. 2026 Sep 21. PMID: 42766290.
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- Schmidt M et al. Aligned ELF and VCTE cutoffs facilitate risk staging in MASH. JHEP Rep. 2026 Sep 18;102041. PMID: 42759697.
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