要点
- Divarasib は、既治療の進行期 NSCLC において、第一世代 KRAS G12C 阻害薬である sotorasib および adagrasib と比較して、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）を有意に改善することが示された。
- 実臨床データにより、sotorasib の臨床的有効性と忍容性は確認されている一方で、用量設定および患者の脆弱性に関連する課題も明らかになった。
- Matching-adjusted indirect comparison（MAIC）では、sotorasib と adagrasib の全身的有効性は同等であり、特に脳転移を有する患者においては sotorasib の方が安全性プロファイルが良好であることが示唆された。
- 循環腫瘍 DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）の動態は、各治療法における治療反応性および耐性を予測するバイオマーカーとして有用であり、分子モニタリングの重要性を裏付けた。
背景
KRAS G12C 変異は、非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）の約 10～13% に認められ、従来は標的治療の選択肢が限られていた重要な発癌ドライバーである。近年、共有結合型 KRAS G12C 阻害薬の開発により治療戦略は大きく変化し、化学療法中心の治療から精密医療へと移行している。第一世代の経口阻害薬である sotorasib および adagrasib は臨床的有効性を示したものの、PFS および OS の上乗せ効果は限定的であり、安全性や中枢神経系（central nervous system, CNS）移行性にも課題があった。次世代 KRAS G12C 阻害薬である divarasib は、作用の強さ、選択性、忍容性の向上を目的に設計されており、治療が困難なこの集団における臨床転帰の改善が期待されている。主要内容
開発の経緯と比較臨床有効性
第 1 相試験の初期結果（Skoulidis et al., 2023, NEJM PMID 37611121）では、divarasib（GDC-6036）は NSCLC を含む KRAS G12C 変異固形腫瘍に対して有望な抗腫瘍活性を示し、400 mg 投与時の確認済み客観的奏効率（objective response rate, ORR）は 53.4%、PFS の中央値は 13 か月超であった。全般的に忍容性は良好であり、グレード 3 以上の有害事象（adverse events, AEs）は約 12% に認められた。 これらの初期データを基に実施された重要な第 3 相 Krascendo 1 試験（Skoulidis et al., 2026, NEJM PMID 42929675）では、既治療の進行期または転移性 KRAS G12C 変異 NSCLC 338 例を対象に、divarasib（400 mg 1 日 1 回）と、対照として第一世代 KRAS G12C 阻害薬である sotorasib（960 mg 1 日 1 回）または adagrasib（600 mg 1 日 2 回）を直接比較した。本試験では、divarasib 群の PFS 中央値は 9.8 か月、対照群は 5.7 か月であった（HR 0.58、P < 0.001）。OS 中央値もそれぞれ 17.7 か月と 12.0 か月であり（HR 0.56、P < 0.001）、divarasib が有意に優れていた。ORR も divarasib 群で有意に高く（58.4% 対 32.3%）、奏効期間中央値も長かった（11.9 か月対 6.9 か月）。さらに、治療関連グレード 3 または 4 の有害事象は divarasib 群でより少なく（24.6%）、対照群（34.5%）と比較して安全性プロファイルの改善が示された。 sotorasib は、まず第 3 相 CodeBreaK 200 試験で評価され、docetaxel と比較して PFS の改善を示したが、有意な OS 上乗せ効果は認められなかった（Reck et al., 2023）。英国およびフランスからの実臨床データ（PMID 42771901、39970524）では、sotorasib の臨床的有効性と忍容性が確認された一方、高齢・脆弱例や CNS 病変の有無によって成績にばらつきがあることも示された。用量最適化研究およびメタ解析（PMID 42224643、39029295）からは、より低用量（240 mg）でも有効性を維持しつつ毒性を軽減できる可能性が示され、個別化された投与戦略の根拠となっている。 また、sotorasib は脳内病変に対する活性も示しており、CodeBreaK 200 のサブグループ解析では、docetaxel と比較して CNS-PFS の延長と CNS 腫瘍縮小の増大が確認された。KRAS G12C 変異 NSCLC では CNS 転移率が高いことから、これは重要な所見である（PMID 40774040）。 adagrasib は、第 3 相 KRYSTAL-12 試験において docetaxel を上回る有効性を示し、PFS を改善した（5.5 か月対 3.8 か月；HR 0.58、P < 0.0001）。毒性は管理可能であった（Mirati Therapeutics/BMS）（PMID 40783289）。KRYSTAL-1 試験の追加データでは、未治療 CNS 転移患者における intracranial ORR 42%、病勢制御率（disease control rate, DCR）90% と、adagrasib の脳内病変に対する活性も確認された（PMID 37327468）。 sotorasib と adagrasib を比較した MAIC（PMID 40542959）では、既治療 NSCLC における全身的有効性は同等であったが、安全性および CNS-PFS では sotorasib が優れており、治療選択における臨床的な差異を示唆した。バイオマーカーとトランスレーショナル研究の知見
循環腫瘍 DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）の動態は、治療反応性および病勢進行を予測する有用なバイオマーカーとして注目されている。- divarasib 投与患者では、治療初期に KRAS G12C ctDNA が速やかに低下することが腫瘍縮小および PFS 延長と相関し、早期の薬力学的指標として利用できる可能性が示された（PMID 38995268）。
- sotorasib 投与患者では、KRAS G12C 変異 ctDNA の消失が ORR、PFS、OS の改善と強く関連していた（PMID 40445863、38615940）。一方、ctDNA 量の増加は画像上の病勢進行に先行して認められ、早期介入計画に有用であることが示された。
用量最適化と安全性に関する考察
近年の系統的レビューでは、sotorasib の標準用量 960 mg は、より低用量（例：240 mg）と比較して有効性を有意に高めるわけではない一方で、毒性負担は増大することが示されている（PMID 42224643）。用量減量や投与中断は一般的であり、患者の忍容性に応じた最適化レジメンの必要性が強調される。divarasib の良好な安全性プロファイルは、第一世代阻害薬による毒性を経験した患者に対する有望な代替選択肢となり得る。費用対効果と実臨床での有用性
経済評価（PMID 41488979）では、米国の医療制度下において sotorasib は adagrasib よりも費用対効果が高く、薬剤費および有害事象管理費が低いことが主因であった。これは、臨床的利益と医療資源配分のバランスの重要性を再認識させる。 実臨床研究は、sotorasib に関する試験結果を概ね支持する一方で、高齢者および脆弱な患者集団では課題も明らかにしており、臨床試験と日常診療の間に存在するギャップが、転帰および忍容性に影響し得ることを示している（PMID 42771901、39970524）。専門家コメント
次世代経口 KRAS G12C 阻害薬として divarasib が登場したことは、この発癌変異を有する NSCLC に対する標的治療における重要な進歩である。第一世代薬である sotorasib および adagrasib と比較して、PFS および OS をより長く維持しつつ、より良好な安全性プロファイルを示したことは、既治療患者における治療標準を再定義し得る。 機序的には、divarasib は高い阻害活性と選択性により標的結合性を高め、従来薬でみられたオフターゲット毒性を軽減している可能性がある。CNS 活性は依然として重要な要素であり、sotorasib と adagrasib では脳内病変に対する有効性が示されている一方、divarasib の CNS 移行性に関するデータはまだ限定的であるが、構造および薬物動態の特性から今後の検証が期待される。 これらの進歩にもかかわらず、KRAS 増幅や他の経路異常に媒介される獲得耐性など、依然として課題は残る。ctDNA を用いた分子モニタリングは、耐性の早期検出に不可欠であり、適切なタイミングでの治療調整を導く可能性がある。 これらの強固な第 3 相データを踏まえ、divarasib の位置付けを組み込むために臨床ガイドラインの更新が必要となるだろう。実臨床データおよび用量最適化研究は、特に併存疾患や CNS 病変が多様な患者集団において、有効性を持続的な臨床利益へと転換するうえで不可欠である。 現時点の研究の限界としては、追跡期間の中央値が比較的短いこと、ならびに Krascendo 1 試験以外の直接比較データが限られていることが挙げられる。さらに、実臨床での治療パターンやアクセス格差が転帰に影響する可能性もある。今後の研究では、耐性機序、奏効持続性を高める併用戦略、ならびにバイオマーカーに基づく患者選択を検討すべきである。結論
KRAS G12C 変異 NSCLC の治療環境は急速に進化している。divarasib は第一世代阻害薬を上回る大きな臨床的利益をもたらし、PFS と OS に対する期待を変え、患者の忍容性も改善する。今後もトランスレーショナル研究、ctDNA に基づくモニタリング、そして実臨床データの統合解析が、最適な臨床実装に不可欠である。比較薬剤経済学的解析は、治療選択肢が増えるなかで医療制度上の意思決定を支える。 今後の方向性としては、divarasib の CNS 活性の確認、EGFR 阻害薬との併用などのレジメン探索、ならびに KRAS 駆動腫瘍全般への適応拡大が挙げられる。参考文献
- Skoulidis F et al. Divarasib as Compared with Sotorasib or Adagrasib in KRAS G12C-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2026; 42929675.
- Skoulidis F et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a G12C Mutation. N Engl J Med. 2023; 37611121.
- Reck M et al. Sotorasib vs Docetaxel for KRAS G12C-Mutated NSCLC: CodeBreaK 200. Lancet Respir Med. 2023.
- Langen K-J et al. Intracranial Activity of Sotorasib in KRAS G12C-Mutated NSCLC with Brain Metastases. Lung Cancer. 2025; 40774040.
- Zhao Y et al. Matching-Adjusted Indirect Comparison of Sotorasib vs Adagrasib in KRAS G12C NSCLC. Adv Ther. 2025; 40542959.
- Ahn MJ et al. Adagrasib versus Docetaxel in KRAS G12C Mutated NSCLC: KRYSTAL-12 Phase 3 Trial. Lancet. 2025; 40783289.
- Gadgeel S et al. Real-World Experience with Sotorasib in KRAS G12C-Mutated NSCLC: UK Data. Clin Oncol. 2026; 42771901.
- Skoulidis F et al. Long-Term Follow-Up of Single-Agent Divarasib: Phase 1 Study. J Clin Oncol. 2025; 40632992.
- Li MSC et al. Circulating Tumor DNA Dynamics Predict Sotorasib Efficacy in KRASp.G12C NSCLC. Cancer. 2025; 40445863.
- Yang J et al. Cost-Effectiveness of Sotorasib vs Adagrasib in KRAS G12C NSCLC. J Med Econ. 2025; 41488979.
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