注目ポイント
スコットランドの子宮頸がん検診プログラムにおいて、HPVワクチン接種を受けた若年女性を対象に、細胞診と高リスクヒトパピローマウイルス（high-risk human papillomavirus, hrHPV）検査の性能を比較した前向き研究である。
hrHPV検査は、子宮頸部上皮内腫瘍2度以上（cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse, CIN2+）の検出において、高い陰性的中率（negative predictive value, NPV）98.9％を示した一方、陽性的中率（positive predictive value, PPV）は14.3％と低く、ワクチン接種集団における疾患有病率の低さを反映していた。
高度異常を示す細胞診は、PPV 71.7％と著しく高い一方、NPVは89.2％とやや低く、hrHPV陽性女性に対するトリアージ手法としての細胞診の有用性を支持した。
有病率と検査性能が変化している高ワクチン接種集団では、スクリーニングアルゴリズムを慎重に評価する必要があることが示された。
研究背景
ヒトパピローマウイルス（human papillomavirus, HPV）感染は子宮頸がんの必須原因であり、高リスクHPV（high-risk HPV, hrHPV）遺伝子型がその大部分を占める。若年女性を対象とした予防的HPVワクチン接種プログラムにより、ワクチンでカバーされるHPV型の有病率および関連する子宮頸前がん病変は著明に減少した。しかし、ワクチン接種によって子宮頸疾患の疫学と有病率が変化すると、既存の子宮頸がん検診法である細胞診およびhrHPV検査の精度と予測値も変化しうる。ワクチン接種集団におけるこれらの検査成績を理解することは、スクリーニングアルゴリズムの最適化、利益と不利益の均衡、ならびに子宮頸がん予防効果の維持に極めて重要である。
スコットランドでは2008年から若年女子を対象とした包括的なHPVワクチン接種プログラムが導入され、キャッチアップ対象コホートも含まれた。これに加えて、20歳から細胞診ベースの標準的な子宮頸がん検診招待が開始された。本前向き観察研究はこの環境を活用し、子宮頸がん検診へ移行するHPVワクチン接種女性における細胞診とhrHPV検査の相対的性能を評価し、ワクチン時代における検査特性に関する実臨床の知見を提供する。
研究デザイン
本研究は、2011年から2015年にかけてスコットランドの3つのHealth Boardにおける通常の子宮頸がん検診サービス内で実施された前向き観察解析である。対象は1991年から1995年生まれの女性で、キャッチアップ接種コホートを含むHPV免疫化の対象者であった。
通常検診で採取された液状化細胞診（liquid-based cytology）残余検体を用い、Hybrid Capture 2 assayによりhrHPV検査を後方視的に実施した。コルポスコピー紹介の対象は、高度細胞診異常を示した女性、境界病変／軽度異常の細胞診でhrHPV陽性であった女性、ならびに一部地域におけるhrHPV陽性・細胞診陰性の女性のサブセットであった。コルポスコピーおよび組織診の結果は、National Colposcopy Clinical Information Audit System（NCCIAS）を介して連結された。
主要評価項目は、この選択的紹介枠組みにおける、組織学的に確認されたCIN2+に対するPPVおよびNPVであった。加えて、再検査を受けた女性におけるhrHPV持続感染のパターンも検討された。
主要結果
10,000件の同時検査を行った残余子宮頸部検体のうち、境界病変／軽度細胞診異常を有する症例の86％、および細胞診陰性検体の27％でhrHPV陽性が認められた。対象コホートのうちコルポスコピーを受診した1,352人から、CIN2+が184例検出された。
紹介枠組み内では、
hrHPV検査のCIN2+に対するPPVは14.3％（95％信頼区間［CI］12.5％–16.4％）であり、紹介されたhrHPV陽性女性のうちCIN2+を有するのは約7人に1人にとどまることを示した。一方、NPVは98.9％（95％CI 94.0％–99.9％）と非常に高く、hrHPV陰性女性でCIN2+を有する可能性は極めて低いことが示唆された。
高度異常を示す細胞診は、PPV 71.7％（95％CI 59.2％–81.5％）と非常に高かったが、NPVは89.2％（95％CI 87.4％–90.8％）と低かった。
これらの結果は、基礎疾患の有病率低下により、ワクチン接種女性におけるhrHPV検査のPPVが非接種時代のコホートと比べて大きく低下していることを示している。
hrHPV持続感染については、再検査を受けた1,007人において、検査間隔が長くなるほどhrHPV持続率が低下し、追跡期間が長いほどクリアランスが進むことが示された。これは、一過性感染が優勢であり、サーベイランス・プロトコルの策定時にはクリアランス動態を考慮すべきことを示唆する。
専門家による考察
これらの知見は、HPVワクチン接種集団における子宮頸がん検診検査の役割が変化していることについて、重要な示唆を与える。hrHPV検査の高いNPVは、重大な子宮頸疾患を確実に除外できることを示し、一次スクリーニング検査としての安全性を裏付ける。しかし、PPVが著しく低いことは、ワクチン接種女性におけるCIN2+の有病率が低いためであり、hrHPV検査単独では偽陽性紹介が増えることを意味する。
したがって、hrHPV陽性女性に対する細胞診によるトリアージは、不必要なコルポスコピーおよび過剰治療を減らすうえで依然として不可欠である。高度異常細胞診の高いPPVは、診断介入の対象を絞り込む検診アルゴリズムにおける役割を再確認させる。
限界として、本研究は選択的紹介枠組み内で実施されたため、集団レベルでの検査性能を直接推定することはできない。また、追跡は初期のワクチン接種コホートに限られており、ワクチン接種女性の加齢に伴って結果は変化しうる。本研究は、遺伝子型判定、バイオマーカー、あるいは検診間隔の調整を組み込む可能性を含め、臨床的有効性と資源利用を高める最適化された検診戦略に関する継続的研究の必要性を強調している。
結論
子宮頸がん検診へ移行する若年HPVワクチン接種スコットランド女性を対象とした本前向き観察研究は、hrHPV検査がCIN2+に対して依然として非常に高い陰性的中率を有し、重大病変を安全に除外するうえで重要な役割を果たすことを示した。一方で、ワクチン接種コホートでは疾患有病率が低いため陽性的中率は大幅に低下しており、コルポスコピー対象者を適切に選別するために、細胞診トリアージの重要性が引き続き高いことが示された。
これらの結果は、HPVワクチンの広範な接種により変化する疫学に合わせて子宮頸がん検診戦略を適応させ、早期発見と過剰紹介による有害性の最小化を両立させる必要性を示している。今後の研究では、縦断的転帰を評価するとともに、ワクチン時代の子宮頸がん予防効果を維持するための革新的な検診アルゴリズムを検討すべきである。
資金提供および臨床試験登録
本研究はスコットランドの通常の子宮頸がん検診サービス内で実施され、抄録には特定の資金提供情報は示されていない。臨床試験登録の記載もなかった。
参考文献
1. Cruickshank ME et al. Cytology and hrHPV Testing in HPV-Vaccinated Women Entering Cervical Screening: A Prospective Observational Study. BJOG. 2026 Oct 20. PMID: 42899485.
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