注目ポイント
スウェーデンで実施された全国規模のレジストリベース・コホート研究において、2型糖尿病患者を対象に、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 receptor agonists, GLP-1RAs）治療と前部虚血性視神経症（anterior ischemic optic neuropathy, AION）リスクとの関連が評価された。ナトリウム・グルコース共輸送体2（sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2）阻害薬開始群と比較すると、GLP-1RA使用群では1年間のAION相対リスクがほぼ2倍であったが、絶対イベント率は非常に低かった。ベースラインでメトホルミン使用患者に限定して交絡を調整すると、リスク差およびリスク比は減弱し、糖尿病重症度に関連する残余交絡の影響が示唆された。
主な結果:
1. 1年時点のAION絶対リスクは、GLP-1RA使用群で0.04%、SGLT-2阻害薬使用群で0.02%であった。
2. AIONのリスク比は1.93（95%信頼区間［CI］、1.00～3.73）であり、SGLT-2阻害薬がGLP-1RAsよりも有利であった。
3. ベースラインでメトホルミンを使用していた患者に解析を限定すると、リスク差およびリスク比は大きく減弱し、交絡の存在が示された。
4. イベント数は少なく、非糖尿病者におけるGLP-1RA使用への一般化可能性は限定的である。
研究背景
GLP-1受容体作動薬は、2型糖尿病の管理に広く用いられており、血糖コントロールの改善と心血管リスク低減の利点を有する。一方で、まれな眼科有害事象に関する安全性上の懸念も生じており、GLP-1RA使用と前部虚血性視神経症（AION）との関連を示唆する報告がある。AIONは、視神経乳頭の虚血により突然の無痛性視力低下を引き起こす疾患である。AIONは主として非動脈炎性前部虚血性視神経症（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION）からなり、糖尿病で一般的な血管リスク因子と関連している。GLP-1RA治療がAIONリスク上昇に寄与するかどうかを理解することは、臨床意思決定および患者説明に重要である。
研究デザイン
本研究は、2013年から2024年にかけてスウェーデンで実施された全国規模のレジストリベース・コホート研究であった。対象は、研究期間中にGLP-1RA治療またはSGLT-2阻害薬を開始した2型糖尿病の成人患者であった。全国患者レジストリおよび処方レジストリを用いてこれらの新規使用者を同定し、全国患者レジストリに記録された前部虚血性視神経症の発症例を追跡した。
比較群としてSGLT-2阻害薬開始群が選択されたが、これは臨床的適応が類似しており、適応による交絡を軽減することを目的としたものである。ベースライン特性のバランスを取るため、傾向スコア加重を用いて調整リスク差（risk difference, RD）およびリスク比（risk ratio, RR）を推定した。さらに、メトホルミンが第一選択治療であることを踏まえ、糖尿病重症度による交絡をより適切に考慮するため、ベースラインでメトホルミンを使用していた患者に限定した感度解析も実施した。
主な結果
本研究では、GLP-1RAs開始患者107,518例、SGLT-2阻害薬開始患者185,898例が追跡され、中央値追跡期間はそれぞれ1.6年および1.5年であった。この期間中に、GLP-1RA使用群62例、SGLT-2阻害薬使用群64例で前部虚血性視神経症が発症した。
1年時点のAION累積発症率は、GLP-1RA使用群で0.04%、SGLT-2阻害薬使用群で0.02%であった。これをリスク差0.02%（95% CI、0.00～0.03%）、リスク比1.93（95% CI、1.00～3.73）に換算でき、GLP-1RA使用はSGLT-2阻害薬と比べて相対リスクがほぼ2倍であることを示していた。
5年推定では、リスク差は0.05%（CI、0.00～0.10%）、リスク比は1.69（CI、0.95～3.01）であった。ベースラインでメトホルミンを使用していた患者に限定した感度解析では差は著明に減弱し、リスク差はほぼゼロ、リスク比は1.23～1.40の範囲で、いずれも統計学的有意性に達しなかった。
これらの所見は、GLP-1RA治療がAIONの相対リスク上昇と関連する可能性はあるものの、絶対リスク増加はごくわずかであることを示唆する。さらに、糖尿病重症度や治療状況を考慮すると関連は弱まり、観察された差は残余交絡によって説明される可能性がある。
専門家コメント
本研究は、まれではあるが臨床的に重要なGLP-1RAsの潜在的有害事象に対し、価値ある疫学的エビデンスを提供している。アクティブ・コンパレーターの使用、大規模サンプル、傾向スコア法は、方法論的妥当性を高めている。しかし、因果推論を解釈する際にはいくつかの限界に留意が必要である。
第一に、AIONイベント数が少なく、リスク推定の精度と頑健性が制限される。第二に、糖尿病重症度の調整を試みたにもかかわらず残余交絡は依然として懸念される。微小血管障害の負荷や全身性血管健全性など、測定されていない因子が視神経虚血感受性に影響し得る。
生物学的には、GLP-1RAsは確立された心血管利益を伴うインクレチン経路を介して作用するが、視神経虚血との直接的な機序的関連は十分に確立されていない。薬剤そのものの作用というより、患者のベースライン血管リスクプロファイルの差が観察された関連を説明している可能性がある。
臨床医は、これらの所見をGLP-1RAsの証明された心血管・代謝上の利益と併せて評価すべきである。絶対リスクが小さく、調整後に関連が減弱したことから、GLP-1RA治療は大多数の2型糖尿病患者にとって引き続き安全かつ有効な選択肢である。
今後は、多様な集団での再現研究、機序の解明、ならびに市販後調査によってリスク特性をより精緻化することが望まれる。
結論
スウェーデン全国コホート研究では、2型糖尿病において、SGLT-2阻害薬と比較してGLP-1受容体作動薬使用に関連する前部虚血性視神経症の相対リスクが軽度に上昇することが示された。絶対リスクは極めて低く、メトホルミンによる糖尿病治療を調整するとリスク差は有意に減少したため、観察された関連は直接的な因果関係というより残余交絡によって生じた可能性がある。これらの結果は、通常の眼科的経過観察を伴うGLP-1RAsの継続使用を支持する一方、糖尿病治療におけるまれな眼科有害事象に関するさらなる研究の必要性を示している。
資金提供・臨床試験
本研究はKarolinska Institutet、Swedish Society of Medicine、Swedish Research Council、およびRegion Stockholmの助成を受けた。本研究は全国レジストリデータを用いた後ろ向き解析であるため、臨床試験登録の対象ではない。
参考文献
1. Ueda P, Svanström H, Söderling J, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists and Risk for Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. 2026 Jul 14. doi:10.7326/M25-1234.
2. Sharma P, et al. Pathophysiology of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Surv Ophthalmol. 2020;65(2):195-208. doi:10.1016/j.survophthal.2019.10.008.
3. Marso SP, et al. Cardiovascular outcomes with GLP-1 receptor agonists in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311-322.
4. Zinman B, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128.
