注目ポイント
- 可溶性グアニル酸シクラーゼ（soluble guanylate cyclase, sGC）刺激薬であるベリシグアトは、閉塞性冠動脈疾患を伴わない狭心症患者（ANOCA）における冠攣縮の治療を目的として検討された。
- ViVA二重盲検・プラセボ対照・無作為化クロスオーバー試験では、ベリシグアトはプラセボと比較して末梢血管拡張機能または狭心症症状の軽減に有意な改善を示さなかった。
- ベリシグアトは一般に忍容性が良好であり、10週間の治療期間中に重篤な有害事象や臨床的に意義のある検査値異常は認められなかった。
- この患者集団における冠攣縮管理に対するベリシグアトの位置付けを確立するには、より大規模で長期の追加研究が必要である。
研究背景
冠攣縮は、冠動脈平滑筋の過反応性と内皮機能障害を特徴とする病態生理学的状態であり、心外膜冠動脈または微小血管レベルの冠血管を収縮させる。これは、造影で固定病変を確認できないため診断と管理が難しい臨床症候群である、閉塞性冠動脈疾患を伴わない狭心症（ANOCA）患者にしばしば関与する。基盤にある内皮機能障害は、通常は可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の活性化と、それに続く環状グアノシン一リン酸（cGMP）の産生を介して血管拡張を促進する一酸化窒素（NO）シグナル伝達経路を障害する。
ベリシグアトは、新規のsGC刺激薬であり、内因性一酸化窒素に対するsGCの感受性を高めることで、cGMPを介した血管拡張を回復させることを目的として設計された。冠攣縮にも有効である可能性が仮説として立てられ、ANOCA患者の狭心症症状の緩和および内皮機能の改善が期待された。
研究デザイン
ViVA（Vericiguat in Vasospastic Angina）試験は、二重盲検、プラセボ対照、無作為化クロスオーバー臨床試験である。心外膜冠動脈および／または微小血管冠攣縮と診断された57例が登録された。参加者の大半は中年で（年齢中央値55歳）、女性が77%を占め、既知のANOCAの疫学を反映していた。
参加者は1:1に割り付けられ、ベリシグアト→プラセボ、またはプラセボ→ベリシグアトのいずれかを受けた。各治療期間は10週間であった。このクロスオーバー設計により、各患者が自身の対照となり、治療効果の検出感度が高められた。
主要機能評価項目は、アセチルコリンイオントフォレシス中にレーザースペックルコントラストイメージング（laser speckle contrast imaging, LSCI）で測定した末梢血管拡張機能であった。これは、内皮依存性微小血管反応を評価する非侵襲的手法である。主要臨床評価項目は、妥当性が確認されたORBITA-appで記録された1日あたりの狭心症発作頻度の差であり、患者報告アウトカムをリアルタイムに捉えた。
主要所見
試験の主要機能評価項目では、ベリシグアトはプラセボと比較して末梢血管拡張機能の有意な改善を示さなかった。曲線下面積（area under the curve, AUC）に対する介入効果推定値は -1221 APU•s（95%信頼区間 -4237〜1796、p=0.42）であり、内皮依存性血管拡張に対する利益は認められなかった。
症状面では、最終日の狭心症発作減少に関するオッズ比はプラセボを支持する傾向を示したが（OR 0.84；95%信用区間 0.65〜1.04）、事前設定された有効性または有害性の閾値には達しなかった。70日間の累積期間における1日あたりの狭心症発作回数および狭心症のない日数は、ベリシグアト群とプラセボ群でほぼ同等であった。
安全性については、ベリシグアトの忍容性は一般に良好であった。血管拡張薬理作用に一致する軽度の血圧低下は認められたが、薬剤に起因する重篤な有害事象はなかった。検査モニタリングでも臨床的に有意な異常は認められず、短期治療としての安全性プロファイルは良好であることが示された。
専門家の見解
本試験は厳密に設計されており、ANOCAにおける冠攣縮の機序的・治療的複雑性について有益な知見を提供する。sGCシグナル伝達を増強して血管拡張を回復させるという生物学的妥当性はあるものの、ベリシグアトで臨床的利益が得られなかったことは、これらの患者における狭心症の多因子性を浮き彫りにしている。内皮機能障害には一酸化窒素経路だけでなく、炎症、酸化ストレス、自律神経性の要素も関与しており、sGC刺激のみでは対応しきれない可能性がある。
本研究のクロスオーバー設計と客観的な微小血管評価は強みである一方、比較的小規模な症例数と治療期間の制限により、ベリシグアトの微細な効果や遅発性効果を検出する能力が制約された可能性がある。さらに、アセチルコリンイオントフォレシスで測定した末梢血管拡張機能は、冠動脈内皮生理を十分に反映しない可能性があり、症状改善に直結しないこともある。
冠攣縮の現行ガイドラインでは、依然としてカルシウム拮抗薬と硝酸薬が中心であり、新規薬理学的標的を特定するにはさらなるデータが必要である。今後の研究では、併用療法、長期転帰、ならびにsGC刺激薬から相対的な利益を得る可能性のある患者サブグループを検討すべきである。
結論
ViVA試験は、ベリシグアトが閉塞性冠動脈疾患を伴わない冠攣縮患者の末梢内皮機能を改善せず、狭心症症状も軽減しないことを示した。ただし、10週間の治療期間における安全性と忍容性は良好であった。
これらの所見は、ベリシグアトの臨床的役割を包括的に評価するためには、より大規模かつ長期の研究が必要であることを示している。冠攣縮性狭心症を伴うANOCAに対して、有効な標的治療の未充足ニーズは依然として存在する。治療を前進させるためには、冠攣縮の病態生理および多面的な治療経路に関する継続的な研究が不可欠である。
資金提供および臨床試験登録
資金源および試験登録に関する詳細は、原著抄録では明示されていなかった。詳細については、原著論文 Namba HF et al., Journal of the American College of Cardiology, 2026 を参照されたい。
参考文献
- Namba HF, de Jong EAM, Dimitriu-Leen AC, et al. Vericiguat for the treatment of coronary vasospasm (ViVA): a double-blind placebo-controlled randomized cross-over trial. J Am Coll Cardiol. 2026 Aug 28. PMID: 42670734.
- Taqueti VR, Di Carli MF. Coronary microvascular disease pathogenic mechanisms and therapeutic options: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2625-2641.
- Beltrame JF, Sasayama S, Maseri A. Pathophysiology, diagnosis and management of vasospastic angina. Heart. 2016;102(12):1008-1012.
- Evgenov OV, Pacher P, Schmidt PM, Hasko G, Schmidt HH, Stasch JP. NO-independent stimulators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(9):755-768.
