要点
- 选择性 Janus kinase 1（JAK1）抑制剂乌帕替尼（Upadacitinib）在两项平行的Ⅲ期研究中，可显著降低重度斑秃（AA）成人及青少年的脱发严重程度。
- 为期24周的安慰剂对照阶段显示出明确疗效：接受乌帕替尼治疗的患者中，SALT 评分≤20 的比例超过44%～55%，而安慰剂组不足4%。
- 不同剂量（15 mg 和 30 mg，每日一次）及不同年龄组的安全性特征一致，与其他 JAK 抑制剂相比未观察到新的安全性信号。
- 这些结果满足了斑秃领域尚未被满足的临床需求，尤其是青少年患者；乌帕替尼有望成为一种具有前景的口服全身治疗选择。
背景
斑秃（alopecia areata，AA）是一种慢性免疫介导性疾病，可导致非瘢痕性脱发。其患病率约为2%，并可能对患者心理状态及生活质量造成深远影响。重度疾病通常定义为 Severity of Alopecia Tool（SALT）评分≥50，长期以来一直缺乏兼具疗效与可接受安全性的有效全身治疗，尤其是在青少年患者中。虽然利特昔替尼（ritlecitinib）已为青少年提供了一个获批选择，但其疗效和安全性方面的局限性仍促使进一步探索其他全身治疗方案。
JAK 抑制剂作为一类新型治疗药物，已通过调节斑秃发病机制中关键的免疫通路而在该疾病治疗中崭露头角。乌帕替尼对 JAK1 的选择性抑制，可能在提供较强疗效的同时，减少较低选择性 JAK 抑制剂所见的脱靶效应。
核心内容
两项平行Ⅲ期随机临床试验（UP-AA1 和 UP-AA2）的证据
这两项全球、多中心、重复设计的Ⅲ期试验评估了乌帕替尼在1,399例12岁至<64岁的重度斑秃患者中的疗效与安全性（基线平均 SALT 评分约84）。两项研究采用完全一致的设计，包括24周双盲安慰剂对照治疗期，随后进入28周盲法延长期。
患者按2:2:1比例随机分配至每日一次口服乌帕替尼15 mg、30 mg或安慰剂组。主要终点为第24周达到 SALT≤20（头皮毛发覆盖率至少80%），次要终点包括眉毛/睫毛再生及生活质量相关指标。
疗效结果
– 在两项试验中，两种剂量的乌帕替尼在第24周达到 SALT≤20 的比例均显著优于安慰剂：15 mg 组分别为45.2%和44.6%，30 mg 组分别为55.0%和54.3%，而安慰剂组分别为1.5%和3.4%。
– 疗效最早可在第4周观察到，并持续至第24周。
– 与安慰剂相比，更多患者达到更严格的终点，如 SALT≤10 以及完全毛发再生（SALT=0）。
– 临床医生报告的结局显示眉毛和睫毛均明显再生。
– 患者总体印象评分显示，大多数患者在第24周认为病情已明显改善或中度改善。
安全性特征
– 治疗期间出现的不良事件总体上以轻度至中度为主；常见不良事件包括上呼吸道感染、痤疮、肌酸磷酸激酶升高及鼻咽炎。
– 严重不良事件发生率较低，且各组相近：15 mg 组为1.6%，30 mg 组为2.3%，安慰剂组为0.4%。
– 与乌帕替尼在其他已获批适应证中的既有安全性特征相比，未发现新的安全性信号。
– 青少年与成人中的安全性结果一致。
来自真实世界与儿科数据的支持性证据
– 一项为期4.5年的回顾性队列研究纳入包括乌帕替尼在内的 JAK 抑制剂，结果提示其在斑秃和特应性皮炎患者中具有良好的安全性，代谢相关及感染相关不良事件均可管理。
– 系统综述强调，乌帕替尼等 JAK 抑制剂在儿科皮肤病学中作为有效且可耐受治疗方案具有前景，且正在进行的Ⅲ期试验有望推动其适应证扩展。
专家点评
这两项Ⅲ期试验为乌帕替尼确立为重度斑秃高度有效的口服全身治疗提供了关键证据；其可快速、显著促进毛发生长，并改善以患者为中心的结局，且疗效可随时间维持。重复设计严谨，也增强了结果可重复性的可信度。
乌帕替尼对 JAK1 的选择性抑制，可能在疗效与安全性之间取得较佳平衡；但鉴于 JAK 抑制相关的理论风险，如感染和恶性肿瘤，长期随访仍然十分重要。
临床医生应结合患者个体情况解读这些数据，在快速毛发再生获益与罕见严重不良事件风险之间进行权衡。纳入青少年患者的设计，弥补了该年龄段治疗选择不足的重要空白。
与现有疗法如利特昔替尼和巴瑞替尼（baricitinib）的整合应用，将需要个体化治疗决策以及更多头对头研究。
结论
乌帕替尼在成人和青少年重度斑秃中显示出积极的获益—风险特征，可实现快速而显著的毛发再生，并带来有临床意义的生活质量改善。这两项大型Ⅲ期试验为其未来可能获得监管批准及纳入治疗指南奠定了基础，也回应了这一治疗困难人群尚未满足的医疗需求。
未来研究应聚焦于更长期的安全性、与其他 JAK 抑制剂的比较疗效，以及治疗持续时间和给药方案的优化，以最大化患者获益。