注目ポイント
- AD109は、aroxybutynin 2.5 mgとatomoxetine 75 mgを配合した固定用量の経口製剤であり、閉塞性睡眠時無呼吸（Obstructive Sleep Apnea, OSA）における神経筋機能障害を標的とする。
- SynAIRgy試験は、陽圧気道治療（positive airway pressure, PAP）に不耐容な軽症から重症のOSA成人646例を対象とした、無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験である。
- AD109は26週時点で、無呼吸低呼吸指数（apnea-hypopnea index, AHI）を有意に低下させ、プラセボと比較して酸素化指標を改善した。
- 有害事象はAD109群で多かったが、主に口渇、悪心、不眠、排尿困難などの軽度症状であり、重篤な治療関連安全性上の懸念は認められなかった。
研究背景と疾患負担
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は有病率の高い睡眠障害であり、睡眠中に上気道の反復性閉塞を来し、間欠的低酸素、睡眠断片化、および日中の過度な疲労につながる。OSAは心血管疾患、神経認知機能障害、代謝異常、および死亡リスクを有意に増大させる。現在の標準治療である陽圧気道治療（PAP）は気道虚脱を効果的に抑制する一方で、患者のアドヒアランス不良や耐容性の問題により広く制約されている。OSA患者の約30～50％は、不快感、閉所恐怖、あるいは不便さのためにPAP療法を継続できない。この未充足の臨床ニーズを背景に、上気道の神経筋制御を標的とする薬物療法を含め、代替治療法の探索が進められてきた。
AD109は、ムスカリン受容体拮抗薬であるaroxybutyninと、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるatomoxetineを固定用量で配合した経口製剤であり、睡眠中の上気道筋緊張を高める目的で開発された。既報の機序研究では、上気道の神経筋制御を調節することで気道虚脱性を低下させ得ることが示されていたが、大規模無作為化比較試験に基づく確固たる臨床的エビデンスは不足していた。
研究デザイン
SynAIRgy試験は、69施設で実施された26週間の無作為化二重盲検プラセボ対照多施設第3相臨床試験である。軽症から重症のOSA患者成人646例（ベースラインのAHI中央値19.6イベント/時）が登録され、全例がPAP療法に不耐容であるか、あるいはこれを拒否していた。対象集団は多様で、年齢中央値は58歳、性別はほぼ均等（女性49.3％）、body mass index（BMI）中央値は32.4 kg/m²であった。
参加者は、AD109（aroxybutynin 2.5 mgとatomoxetine 75 mgの配合剤）またはプラセボを1日1回、26週間投与される群に無作為割付された。主要有効性評価項目は、ベースラインから26週時点までのAHIの変化であった。副次評価項目には、酸素飽和低下指数（oxygen desaturation index, ODI）、低酸素負荷（hypoxic burden, HB）、Patient-Reported Outcomes Measurement Information System（PROMIS）FatigueおよびSleep ImpairmentのTスコア、ならびにAHIが50％以上低下した参加者の割合が含まれた。
主要結果
有効性
26週時点で、AD109はプラセボと比較してAHIを統計学的に有意に改善した。平均治療差は－4.0イベント/時（95％信頼区間［CI］、－6.4～－1.6；P=0.001）であり、モデル推定による低下率はプラセボの17.6％に対して44.1％であった（P<0.0001）。このAHI低下は、OSA重症度の全範囲（軽症から重症）および標準的PAP療法に耐容できない集団全体で認められた。
AD109では酸素化の有意な改善も認められた。酸素飽和低下指数（ODI）および低酸素負荷（睡眠中の低酸素曝露の累積量）は良好に低下しており、夜間酸素化の改善が示唆された。しかし、PROMIS-Fatigueスコアには群間で有意差は認められず、日中疲労症状の改善については、さらなる検討またはより長期の治療期間が必要である可能性が示された。
安全性と忍容性
治療中止に至った有害事象は、AD109群で21.2％、プラセボ群で3.1％に認められた。最も頻度の高かった副作用は、口渇、悪心、不眠、排尿困難であった。特筆すべき点として、重篤な治療関連有害事象は報告されておらず、許容可能な安全性プロファイルが支持された。有害事象の内容は、構成薬の既知の薬理作用と概ね一致していた。OSA治療は慢性管理を要するため、臨床現場では忍容性が重要な検討事項となる。
専門家コメント
SynAIRgy試験は、PAP以外の薬物療法という選択肢に対し質の高いエビデンスを提示することで、OSA治療における重要な空白を埋めた。ムスカリン受容体拮抗薬とノルエピネフリン再取り込み阻害薬を併用する機序的根拠は、睡眠中の上気道筋緊張を高め、気道虚脱性を低下させることにある。本試験結果は、神経筋制御が従来の機械的治療と並ぶOSA治療標的として有望であるという新たな概念とも整合する。
一方で、AHIの絶対的低下幅は比較的中等度であり、統計学的には堅牢であるものの、重症OSA症例における呼吸障害を完全に正常化するには至らない可能性がある。疲労の有意な改善が認められなかったことは、生理学的改善が臨床症状へどの程度反映されるかについて疑問を残す。今後の研究では、用量最適化、他の治療法との併用、あるいはendotypeプロファイリングに基づく有益性の高い患者集団の同定が検討される可能性がある。
結論
aroxybutyninとatomoxetineの経口配合剤であるAD109は、PAP療法を使用できない、または使用したくない軽症から重症の閉塞性睡眠時無呼吸患者において、気道閉塞を有意に軽減し、酸素化を改善した。治療は概ね良好に忍容され、副作用も管理可能であった。AD109は、特にPAP不耐容患者に対するOSA管理の治療選択肢を拡大し得る、有望な代替治療と考えられる。長期有効性、生活の質への影響、および臨床実装への統合を評価するためには、今後の市販後調査および実臨床研究が必要である。
資金提供と臨床試験登録
SynAIRgy試験は、創薬開発に関与したスポンサーの支援を受け、複数の国際的研究機関で実施された。試験はClinicalTrials.govにNCT05813275として登録されている。
参考文献
1. Strollo PJ, Farkas R, Taranto-Montemurro L, et al. Aroxybutynin and atomoxetine (AD109) for obstructive sleep apnea: a randomized phase 3 trial (SynAIRgy). Am J Respir Crit Care Med. 2026 Jul 1;212(7):1569-1584. PMID: 42148495.
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3. Kapur VK, Auckley DH, Chowdhuri S, et al. Clinical Practice Guideline for Diagnostic Testing for Adult Obstructive Sleep Apnea: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2017 Mar 15;13(3):479-504.
