はじめに
2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）およびその前段階である前糖尿病は、世界的に急増している代謝性疾患であり、とりわけアジア系インド人を含む南アジア集団で顕著である。これらの人々は、しばしば体格指数（Body Mass Index, BMI）が約25 kg/m²と、明らかな肥満とは言い難い水準であるにもかかわらず、西洋諸国の集団と比べて、より若年かつより低いBMIで糖尿病および心血管合併症を発症する傾向がある。この逆説は、体脂肪分布と異所性脂肪の蓄積――すなわち、脂肪貯蔵に特化していない臓器への脂肪沈着――が、アジア系インド人におけるT2DMの病態形成に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。
本研究は、BMIの影響を統制したうえで、正常血糖、前糖尿病、ならびに新規診断T2DMの各血糖状態におけるアジア系インド人の肝臓、膵臓、腹部脂肪蓄積を評価・比較することを目的とした。さらに、異常血糖調節を含む「dysglycaemia」の予測因子を同定することも目的とした。
方法
本横断解析では、成人アジア系インド人45名を選定し、血糖状態に基づいて正常血糖、前糖尿病、新規診断2型糖尿病の3群に等分した。全群をBMIでマッチさせ、全身肥満とは独立した脂肪分布の影響を抽出した。
脂肪蓄積量を正確に定量するため、先進的画像技術を用いた。
- 肝臓および膵臓の脂肪含量： マルチエコーchemical-shift-encoded magnetic resonance imaging（CSE-MRI）を用いて、proton density fat fraction（PDFF）を測定した。これは、異所性脂肪を検出・定量するための非侵襲的なゴールドスタンダードである。
- 腹部脂肪区画： MRIにより、皮下脂肪組織（Subcutaneous Adipose Tissue, SCAT）を前方、後方、浅層、深層に細分類するとともに、腹腔内脂肪組織（Intra-Abdominal Adipose Tissue, IAAT）、腹膜内脂肪、後腹膜脂肪区画を定量した。
- 全身脂肪： 二重エネルギーX線吸収法（Dual-Energy X-ray Absorptiometry, DEXA）により、全身脂肪率および脂肪量（g）を測定した。
糖代謝の主要指標であるインスリン感受性およびβ細胞機能は、採血検体から算出したHomeostatic Model Assessment（HOMA）指標を用いて推定した。
結果
肝脂肪： 肝脂肪分画（Hepatic Fat Fraction, HFF）は、正常血糖群（5.34% ± 4.69）と比較して、前糖尿病群（10.78% ± 6.50）および新規診断T2DM群（10.35% ± 9.95）で約2倍高く、統計学的に有意であった（それぞれp=0.009、p=0.026）。これは、糖尿病発症のかなり前から、また発症時点ですでに肝脂肪が著明に蓄積していることを示している。
膵脂肪： 膵臓内脂肪含量も、正常血糖（2.97% ± 3.56）と比べて、前糖尿病（5.83% ± 4.73）およびT2DM群（5.35% ± 4.75）で同様に高値であり、インスリン分泌を障害しうる異所性脂肪浸潤を示唆した。
腹部脂肪区画： 腹腔内脂肪組織（IAAT）、浅層および後方の皮下脂肪組織、後腹膜脂肪を含む特定の腹部脂肪蓄積は、正常血糖群と比較して前糖尿病群およびT2DM群で有意に高かった（p<0.05）。興味深いことに、浅層および後方SCATはT2DM群より前糖尿病群で高値であり、脂肪再構築の動的変化が示唆された。
dysglycaemiaの予測因子： 年齢およびBMIで調整後、肝臓の脂肪分画のみがdysglycaemiaの独立した予測因子として残り、1%増加するごとにオッズは11%上昇した（p=0.023）。具体的には、肝脂肪が1%増加するごとに、前糖尿病リスクは16%、全体としてのdysglycaemiaリスクは11%上昇した。
β細胞機能： インスリン分泌能を示すHOMA-β指数は、前糖尿病では保たれるか、あるいは上昇していたが、T2DMでは低下しており、糖尿病進展に伴う膵β細胞機能障害の進行を反映していた。
考察
本研究は、アジア系インド人における血糖異常の発症に、異所性脂肪、とりわけ肝脂肪が重要な役割を果たすことを明確に示した。BMIが同程度であっても、前糖尿病および2型糖尿病の個体では、正常血糖群と比べて肝臓、膵臓、ならびに特定の腹部区画における脂肪沈着が著明に増加していた。
肝脂肪の不均衡な蓄積は、強力かつ独立した代謝リスク因子として浮上する。これは臨床的に重要であり、肝脂肪の蓄積はインスリン抵抗性および肝炎症を促進し、いずれも糖尿病病態形成の初期段階に位置づけられる。
膵臓への脂肪浸潤はインスリン産生β細胞を障害しうるため、前糖尿病から顕性糖尿病への移行に伴ってβ細胞機能が低下したことを説明しうる。前糖尿病ではβ細胞機能が保たれる、あるいはわずかに増加していたという所見は、インスリン抵抗性に対する代償的なβ細胞応答を示唆し、病態進行に伴い最終的に破綻することを意味する。
腹腔内脂肪および後腹膜脂肪の増加を含む腹部脂肪分布の特徴的パターンは、総脂肪量そのものよりも、内臓脂肪を含む中心性肥満が南アジア集団における代謝リスクを駆動するという考えを支持する。これは、BMIや腹囲を超えた脂肪区画の画像評価の必要性を示している。
臨床的意義と推奨
これらの知見を踏まえると、BMIが比較的高くない段階であっても、糖尿病リスクを有するアジア系インド人に対しては、早期かつ標的を絞った介入戦略が極めて重要である。具体的には以下が挙げられる。
- 生活習慣の修正： 飽和脂肪酸の削減、食物繊維の増加、身体活動の促進を重視した個別化食事療法により、異所性脂肪沈着の減少を図る。
- 薬物療法： 前糖尿病におけるインスリン感受性改善薬（例：メトホルミン）の早期使用は、肝脂肪の減少とβ細胞機能の温存に寄与する可能性がある。
- スクリーニングとモニタリング： 南アジア集団のリスク評価モデルに、肝脂肪および腹部脂肪蓄積の先進画像指標または代替マーカーを組み込む。
このような予防的介入により、正常血糖および前糖尿病から2型糖尿病への進展を遅らせ、あるいは予防し、この集団に多い糖尿病合併症の負担を軽減できる可能性がある。
限界と今後の課題
本研究は横断研究であるため、因果推論には限界がある。脂肪区画の経時的変化と、それが代謝悪化に及ぼす直接的影響を追跡するには、縦断研究が必要である。さらに大規模サンプルを用いることで、性差や年齢差など、追加の予測因子やサブグループ差を検討する統計学的検出力も高まる。
異所性脂肪の減少を標的とした治療介入と、それがアジア系インド人における糖尿病予防へ及ぼす影響の解明は、今後の研究において有望な課題である。
結論
前糖尿病または早期2型糖尿病を有するアジア系インド人では、BMIとは独立して、正常血糖者と比較して肝臓、膵臓、腹部の脂肪蓄積が有意に高い。肝脂肪分画はとりわけ強力なdysglycaemiaの予測因子であり、β細胞不全および糖尿病進行を防ぐうえで、前糖尿病段階における早期発見と積極的介入の重要性を強調している。
医療従事者は、異所性脂肪が果たす中核的役割を認識し、この高リスク民族集団に適した包括的代謝評価、個別化された生活習慣指導、ならびに適時の薬物療法を推奨すべきである。
臨床試験登録
Clinical Trials Registry of India（CTRI/2023/06/054228）。