ハイライト
– Mazdutideは、glucagon受容体およびGLP-1受容体の二重作動薬であり、肥満または過体重の成人において体重を有意に減少させた。
– 高用量（10 mgおよび16 mg）は、低用量（3～6 mg）およびプラセボと比較して、より優れた体重減少効果を示した。
– 治療は概ね良好に忍容され、消化器系副作用が最も一般的な有害事象であった。
研究背景
肥満は慢性的な多因子性疾患であり、2型糖尿病、心血管疾患、および全死亡リスクの上昇と関連している。複数の減量薬が利用可能であるにもかかわらず、より有効で安全な治療、特に十分かつ持続的な体重減少をもたらす治療法の探索は継続している。glucagon-like peptide-1（GLP-1）受容体作動薬は、肥満治療を大きく変革し、良好な忍容性を伴いながら体重減少と血糖コントロールを改善してきた。近年では、GLP-1受容体とglucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）受容体の双方を標的とする二重作動薬が有望な結果を示しており、治療効果をさらに高める新たな道が開かれている。
Mazdutideは、glucagon受容体とGLP-1受容体の双方を活性化する新規二重作動薬であり、肥満治療における差別化された薬理学的アプローチを示す。glucagon受容体の活性化はエネルギー消費を増加させる可能性があり、GLP-1受容体の活性化は食欲を抑制し、代謝指標を改善する。これら二重の作用により、既存治療よりも優れた体重減少が得られる可能性がある。
研究デザイン
この第2相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験は、米国の24施設で実施された。試験には、2型糖尿病を除外した、肥満（body mass index［BMI］≥30 kg/m2）または過体重（BMI 27～<30 kg/m2）で、かつ少なくとも1つの体重関連合併症を有する18～75歳の成人179例が登録された。
参加者は3:2:3:3の比率で無作為に割り付けられ、プラセボ、またはmazdutide 3～6 mg、10 mg、16 mgのいずれかを週1回皮下投与された。投与期間は48週間であった。3～6 mg群は、最初の32週間は週1回3 mgを投与し、その後6 mgへ増量し、両用量を維持療法として評価した。主要評価項目は、有効性estimandを用いて測定した、ベースラインから32週までの体重変化率であった。安全性解析には、少なくとも1回試験薬を投与された全参加者を含めた。
主要結果
ベースライン特性は、平均年齢47.7歳（SD 12.3）で、女性66％、男性34％であった。32週時点で、mazdutideはプラセボと比較して、用量依存的かつ大きな体重減少を示した。
- 3～6 mg群：-7.3％（SE 0.9％）
- 10 mg群：-15.6％（SE 0.7％）
- 16 mg群：-18.1％（SE 1.0％）
- プラセボ群：-0.9％（SE 0.8％）
プラセボとの推定治療差は、すべての用量で統計学的に有意であり（p<0.0001）、-6.5％から-17.2％の範囲であった。48週まで治療を継続すると、さらに追加の体重減少が得られ、時間経過に伴う持続性と上乗せ効果が示された。
安全性プロファイルはGLP-1受容体作動作用と一致しており、主として悪心、嘔吐、下痢などの消化器系有害事象であった。多くは軽度から中等度であった。有害事象による中止は16 mg群で最も多く（20％）、主に消化器症状に起因していたことから、最高用量では用量依存的な忍容性の課題が増大する可能性が示唆された。
専門家コメント
本試験は、二重受容体作動という機序を活用することで、mazdutideが肥満管理における臨床的に意義のある治療選択肢となり得ることを裏づけた。高用量で得られた優れた体重減少は、現在の多くの薬物療法を上回り、semaglutideやtirzepatideなど最近承認された薬剤と同等、あるいはそれ以上である可能性がある。glucagon受容体活性化の追加によりエネルギー消費が増加し、食欲抑制のみでは得られない体重減少増強に寄与している可能性がある。
しかし、特に16 mgで観察された消化器系副作用プロファイルについては、用量選択と患者の忍容性を慎重に考慮する必要がある。今後の研究では、漸増スケジュールの最適化、および長期安全性と心血管転帰の評価に焦点を当てるべきである。さらに、米国外を含むより多様な集団の組み入れと追跡期間の延長は、一般化可能性と持続的利益を評価するうえで重要となる。
これらの結果は、肥満治療における多受容体標的化を支持する新たなエビデンスと整合しており、有効性と忍容性のバランスを考慮した個別化アプローチの必要性を強調している。
結論
mazdutideの週1回投与は、2型糖尿病を有さない肥満または過体重の成人において、強力かつ用量依存的な体重減少をもたらした。高用量（10 mgおよび16 mg）はさらなる体重減少を提供したが、最高用量では消化器系有害事象の増加がみられた。Mazdutideは、現在の肥満治療の枠組みを拡張・強化し得る有望な新規薬物療法である。
長期的な安全性と有効性を確認し、心血管および代謝上の利益を検討し、患者のアドヒアランスと臨床転帰を最大化する最適な投与レジメンを明確にするため、さらなる第3相試験が必要である。
資金提供および試験登録
本研究はEli Lilly and Companyの資金提供を受けた。試験はClinicalTrials.govにNCT06124807として登録されている。
参考文献
- Hsia SH, Bays HE, Billings LK, et al. Efficacy and safety of mazdutide in adults with obesity or overweight: a US-based, multicentre, phase 2, randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Aug 21;PMID:42628555.
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384:989-1002.
- Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Efficacy and safety of tirzepatide, a dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes (SURPASS-2): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10295):143-155.