注目ポイント
- 本研究は、1946年英国出生コホートを用いて、14種類の病原体に対する抗体と、晩年におけるアルツハイマー病（Alzheimer disease, AD）神経病理との関連を検討した。
- 血清学的評価で把握した病原体曝露は、血漿リン酸化タウ217（p-tau217）やアミロイドβ（amyloid-β, Aβ）PET検査を含むAD神経病理バイオマーカーと、一貫した関連を示さなかった。
- 予想外にも、単純ヘルペスウイルス2型（Herpes simplex virus 2, HSV-2）の血清陽性は血漿p-tau217値の低下と関連していた。一方、Epstein-Barr virus（EBV）およびToxoplasma gondiiは、Aβ PET陽性率の上昇を示す非有意な傾向を示した。
- 病原体曝露とAPOE ε4遺伝子型、または教育歴との潜在的相互作用は、AD発症における宿主—病原体相互作用について、さらなる検討が必要であることを示唆した。
研究背景
アルツハイマー病（Alzheimer disease, AD）は進行性の神経変性疾患であり、脳内にβアミロイド（β-amyloid, Aβ）プラークおよびタウ神経原線維変化、とりわけリン酸化タウ（phosphorylated tau, p-tau）が沈着することを特徴とする。ADの世界的負担が増大し、確立した予防戦略が存在しないことから、新たな病因経路の探索は重要である。感染症がAD病理の誘因または促進因子となる可能性に対する関心は高まっており、脳内Aβ凝集は微生物侵入に対する古代の免疫防御機構を反映している可能性があるという仮説も提唱されている。しかし、特定の感染症とAD神経病理を結び付ける証拠は一貫しておらず、機序も明確ではない。
研究デザイン
本前向きコホート研究は、1946年英国出生コホートのデータを用いた。これは1946年の同一週に出生した個人を対象とし、数十年にわたり縦断的にデータ収集が行われたものである。60～64歳時点で、ヘルペスウイルス群（HSV-1、HSV-2、CMV）、Epstein-Barr virus（EBV）、水痘・帯状疱疹ウイルス（varicella zoster virus, VZV）、Helicobacter pylori、Toxoplasma gondii を含む14種類の一般的病原体に対する循環抗体を測定した。これらの血清学的指標は、生涯にわたる病原体曝露（血清状態、serostatus）、累積病原体負荷、および最近の免疫学的活動（血清反応性 tertile）を示す指標として用いられた。
主要評価項目は、約69～71歳時に測定した血漿中スレオニン217位リン酸化タウ（phosphorylated tau at threonine 217, p-tau217）であり、タウ病理およびAD進行と相関する高感度バイオマーカーである。副次評価項目は、同年齢帯でPET検査により評価したAβ状態であった。多変量分位回帰モデルおよびロジスティック回帰モデルでは、性別、評価時年齢、APOE ε4遺伝子型、学歴を含む潜在的交絡因子を調整した。さらに、APOE ε4保有状態、教育、性別による交互作用効果も検討した。
主な結果
血漿p-tau217データを有する1,356人、Aβ PETデータを有する424人が解析対象となり、平均年齢は約70歳、性別分布はほぼ均衡していた。PET検査で脳内アミロイド沈着陽性を示した者は約28.3%であった。
調整後モデルでは、抗体陽性、病原体負荷指標、血清反応性のいずれも、主要または副次のAD神経病理バイオマーカーと一貫した、あるいは強い関連を示さなかった。注目すべき点として、HSV-2血清陽性は75パーセンタイルにおける血漿p-tau217値の軽度低下と逆説的に関連しており、血清陽性者ではタウ病理関連変化が少ない可能性が示された。
Aβ PET陽性については、EBVおよびToxoplasma gondii の血清陽性がオッズ比（OR）2.84および1.69の上昇を示唆したが、いずれも信頼区間に1を含んでおり、確定的な結論は得られなかった。
探索的解析では、潜在的な相互作用が示された。すなわち、APOE ε4保有者においてHelicobacter pyloriまたはCMV曝露がp-tau217との関連を修飾する可能性があり、またHelicobacter pyloriとの関連に対しては学歴が影響する可能性が示された。性別を含む一貫した交互作用効果は認められなかった。
専門家コメント
本研究は、精緻に表現型評価された希少な出生コホートを活用し、AD神経病理における感染仮説に取り組んだ、質の高い縦断研究である。最新の血漿バイオマーカーとPET画像を用いたことにより、所見の生物学的妥当性は高まっている。しかし、解釈には以下の点を考慮する必要がある。
- 血清学的評価は生涯の感染曝露を間接的に示すにすぎず、中枢神経系（CNS）感染や神経炎症を直接評価するものではない。
- 抗体測定時期（60代前半）と神経病理評価時期（60代後半～70代前半）のずれにより、病原体がAD病理形成に影響する重要な時期を捉え損ねた可能性がある。
- HSV-2との逆説的な関連、およびEBVとToxoplasma gondii の境界的有意性は、病態の複雑さ、あるいは交絡因子や宿主免疫応答の差異の影響を示唆する。
- APOE ε4遺伝子型との潜在的相互作用は、APOEがアミロイド代謝および免疫調節において中心的役割を担うことを踏まえると、生物学的に十分に考えられ、機序解明を目的とした研究が求められる。
既報研究と比較すると、本研究の結果は、一般的な全身性感染症単独ではAD神経病理を因果的に駆動しない一方で、遺伝的または環境的に感受性の高い個人ではリスクを修飾しうるという近年の見解と整合的である。
結論
本前向きコホート研究は、一般的感染症に対する血清学的証拠と、AD神経病理の主要な生体内指標との間に、強固な関連を支持しなかった。しかし、感染曝露、APOE ε4遺伝子型、教育歴の間にみられる繊細な相互作用は、AD発症に影響する個別化された経路の解明に向けたさらなる研究の必要性を示している。今後の研究では、CNS特異的な病原体評価、バイオマーカーの縦断的推移、機能的免疫マーカーを統合し、因果機序を明らかにするとともに、介入標的の同定を目指すべきである。
資金提供および臨床試験情報
本研究は、英国1946年出生コホート研究を支援する研究助成金により資金提供を受けた。観察コホート解析であるため、特定の臨床試験登録は該当しない。
参考文献
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- Heneka MT, Golenbock DT, Latz E. Innate immunity in Alzheimer’s disease. Nat Immunol. 2015;16(3):229-236.
- Itzhaki RF, Lathe R, Balin BJ, et al. Microbes and Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2016;51(4):979-984.
- Burté F, Verkerk R, Sijben JW, et al. APOE ε4 status and peripheral immune markers in Alzheimer’s disease: A systematic review. Aging Cell. 2021;20(4):e13340.
