注目ポイント
- RELIEVE-HF試験では、心房間シャント留置により、HFrEFでは2年転帰の改善が認められた一方、HFpEFでは集団レベルで転帰の悪化が示された。
- ベースライン時の臨床所見、心エコー所見、血行動態所見の異なる予測因子が、HFrEFとHFpEFでのシャント留置後転帰に影響した。
- リスクモデリングでは、HFrEF患者の約3分の2がシャント留置の恩恵を受ける一方、HFpEF患者で利益が見込まれるのは約5分の1にとどまることが示唆された。
- 患者ごとのリスク因子を個別に評価することで、心不全患者における心房間シャント治療の適応を最適化できる可能性がある。
研究背景
心不全（Heart Failure, HF）は、世界的に罹患率および死亡率の主要な原因であり、主として駆出率低下型心不全（Heart Failure with Reduced Ejection Fraction, HFrEF）と駆出率保持型心不全（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF）の2つの病型に大別される。薬物療法の進歩にもかかわらず、多くの患者では左房圧および肺動脈圧の上昇に関連する症状が持続し、呼吸困難や再入院の反復につながっている。心房間シャント、すなわち制御された左→右の心房中隔交通を形成する手技は、左房の減圧により肺うっ血を軽減し、症状改善を図る新たなインターベンションとして注目されている。
RELIEVE-HF試験（NCT03499236）は、進行心不全における心房間シャント留置の臨床転帰への影響を評価した、多施設共同・無作為化・プラセボ対照試験である。これまでの解析では、2年転帰においてHFrEF患者では臨床的改善が示された一方、HFpEF患者では転帰の悪化という逆説的な乖離が明らかになっていた。本介入から最も恩恵を受ける患者群を理解し、治療反応の独立予測因子を特定することは、患者選択の大幅な改善につながる可能性がある。
研究デザイン
RELIEVE-HF試験では、心不全病型により層別化された508例が登録され、HFrEF 206例、HFpEF 302例であった。参加者は、経カテーテル心房間シャント留置群またはシャムプラセボ手技群に無作為割付された。ベースライン評価には、臨床既往、検査バイオマーカー（例：トロポニン）、心エコーパラメータ、および侵襲的血行動態指標にまたがる37項目が含まれた。
主要複合評価項目は、全死亡、心移植または左室補助人工心臓（Left Ventricular Assist Device, LVAD）植込み、心不全入院、ならびに外来での心不全増悪イベントで構成され、2年間の追跡期間中に評価された。Lin-Wei-Yang-Ying統計手法により反復イベントリスクをモデル化し、HFrEFおよびHFpEFの各層における対照群とシャント治療群の双方で、転帰に対する独立したベースライン予測因子を評価した。
主要結果
HFrEFにおけるベースライン予測因子
HFrEF対照群では、心房細動の合併、心筋障害を示唆するトロポニン高値、左室駆出率（Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF）の低下、ならびに右房圧上昇が、それぞれ独立して不良転帰と関連していた。これらの変数は、予後における心室機能と心房圧の双方の重要性を示している。
一方、HFrEFのシャント治療群では、独立予測因子は異なっていた。低い収縮期血圧―進行した病勢重症度の指標―に加え、右室拡張末期面積指数の上昇、肺動脈圧の上昇、肺血管抵抗（Pulmonary Vascular Resistance, PVR）の増加が、不良転帰と関連していた。これは、右室および肺血管病変がシャント留置後の予後に影響し、右側循環への血流増加に適応する能力を制限する可能性を示唆する。
HFpEFにおけるベースライン予測因子
HFpEF対照群では、糖尿病、ベースライン心拍数の上昇、左室収縮末期容積の増大、ならびに右室収縮機能障害の代替指標である右室fractional area changeの低下が、それぞれ独立して有害転帰を予測した。
これに対し、シャント留置を受けたHFpEF患者では異なるリスクプロファイルが認められた。高血圧、喫煙歴、6分間歩行距離の短縮（運動耐容能低下を反映）、推算糸球体濾過量（Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR）の低下（腎機能障害を示す）、トロポニン高値、ならびに中等度以上の三尖弁逆流が、不良転帰と関連していた。これらの所見は、HFpEFにおけるシャント反応を修飾する上で、併存疾患、身体機能、弁膜病変が複雑に相互作用していることを示している。
リスクモデリングと臨床的意義
同定された独立予測因子を用いて、研究者らはシャントの恩恵を受ける可能性のある患者割合を推定する個別化リスクモデルを作成した。HFrEF患者の約67.2％が臨床的利益を得ると予測され、これはこのサブグループでシャント使用を支持した試験全体の結果と整合していた。これに対して、HFpEF患者で利益が見込まれたのは21.4％に過ぎず、病型全体として認められた転帰悪化の傾向と一致していた。
これらの精緻な知見は、心不全集団の不均一性を浮き彫りにし、単純な駆出率分類を超えた個別化リスク層別化の必要性を示している。なお、リスクプロファイルが良好な一部のHFpEF患者では依然として利益が得られる可能性があり、個別化された治療判断の余地が示唆される。
専門家の見解
RELIEVE-HF試験は、心房間シャント治療への反応に影響する患者レベルの因子に関して重要な知見を付与した。従来の小規模研究では、HFrEFおよびHFpEFの双方において心房シャントによる症候改善が示唆されていたが、本無作為化試験データは、相反する効果とその基盤となる機序を明らかにしている。HFrEFにおいて、右心系および肺血管パラメータがシャント後転帰に強く影響するという所見は、介入前の包括的な血行動態評価の重要性を強調する。
HFpEF患者における異なる予測因子は、併存疾患負荷、腎機能、ならびに弁膜の整合性がシャント有効性または有害性を修飾しうることを示しており、HFpEFの多因子性病態生理と整合する。臨床医は、詳細な個別評価を行わずにHFpEF患者へ心房間シャントを広く適用することには慎重であるべきである。今後の機序研究により、右心圧および血管抵抗の調節がシャントの利益を増強しうるかが明らかになる可能性がある。
限界として、予測因子モデリングが事後解析であること、ならびに複雑な心不全集団に固有の交絡因子が存在しうることが挙げられる。バイオマーカーおよび画像による表現型分類を組み込んだ、より大規模な前向き検証により、リスク層別化ツールはさらに洗練される可能性がある。
結論
RELIEVE-HF試験は、心房間シャント治療が心不全患者において不均一な効果を示し、HFrEFの多くの患者では有意な利益が得られる一方、すべての患者ではないこと、ならびにHFpEFでは利益がより限定的であることを示した。ベースライン時の臨床的因子および血行動態因子の相違が、これらの群におけるシャント留置前後の転帰を独立して予測した。個別化リスクモデリングは患者選択を改善し、治療効果の最大化と有害事象の最小化に寄与しうる。今後の研究では、精密心不全医療の枠組みの中で心房間シャント使用を最適化するため、詳細な表現型評価と縦断的モニタリングの統合に焦点を当てるべきである。
Reference
Stone GW, Lindenfeld J, Zile MR, Anker SD, Rodés-Cabau J, Snyder C, Kar S, Pfeiffer MP, Bayes-Genis A, Bax JJ, Bank AJ, Núñez J, Lee EC, Laufer-Perl M, Moravsky G, Litwin SE, Holcomb R, Eigler NL, Abraham WT; RELIEVE-HF Investigators. Modeling Individual Patient Outcomes After Interatrial Shunt Treatment in Heart Failure With Reduced and Preserved Ejection Fraction: The RELIEVE-HF Trial. Circ Heart Fail. 2026 Aug 4:e014100. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.125.014100. Epub ahead of print. PMID: 42550570.