注目ポイント
- 選択的RIPK1阻害薬SAR443820について、ALSに対する安全性および有効性が評価されたが、プラセボを上回る臨床的利益は示されなかった。
- 本試験には13か国から305例が参加し、SAR443820またはプラセボを24週間投与する群に無作為化された。
- 主要評価項目であるALS Functional Rating Scale-Revised（ALSFRS-R）の変化量は、24週時点で両群間に有意差を認めなかった。
- SAR443820投与は有害事象の増加、とくに肝酵素上昇および治療中止率の上昇と関連していた。
研究背景
筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ALS）は、運動ニューロンの脱落を特徴とする進行性の神経変性疾患であり、筋力低下、日常生活動作障害、最終的には死亡に至る。治療選択肢は依然として限られており、主として対症療法にとどまる。疾患修飾薬として承認されている薬剤は、リルゾールおよびエダラボンなど少数に限られる。Receptor-interacting protein kinase 1（RIPK1）は、炎症性シグナル伝達およびプログラム細胞死経路の制御に関与しており、ALSの病態生理に寄与する可能性がある。SAR443820は、中枢神経系移行性を有する、経口投与可能な選択的RIPK1阻害薬である。前臨床研究では、ネクロプトーシスおよび炎症の抑制を介した神経保護作用の可能性が示唆されていた。HIMALAYA試験は、ALS成人患者におけるSAR443820の安全性、忍容性、有効性を評価し、新規の標的治療に対する未充足医療ニーズに応えることを目的として計画された。
研究デザイン
HIMALAYA試験は、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の第2相試験であり、ベルギー、カナダ、中国、フランス、ドイツ、イタリア、日本、オランダ、ポーランド、スペイン、スウェーデン、英国、米国の13か国63施設で実施された。適格基準を満たしたのは、改訂El Escorial World Federation of Neurology基準に合致するALS（possible、clinically probable、clinically probable laboratory-supported、clinically definite ALS）の診断を有する18～80歳の成人であった。
参加者は、層別ブロック法およびinteractive response technologyを用いて2:1の比率で無作為化され、SAR443820 20 mgを1日2回経口投与する群、または対応するプラセボを24週間投与する群に割り付けられた。無作為化は、地理的地域、ALS発症部位、ならびにリルゾール、エダラボン、またはフェニル酪酸ナトリウム／taurursodiol併用療法の併用使用により層別化された。本試験は二重盲検であり、参加者、介護者、研究担当医、評価者はいずれも割付を知らされなかった。
主要評価項目は、ベースラインから24週までのALS Functional Rating Scale-Revised（ALSFRS-R）総スコアの変化量であり、両時点のデータが得られた参加者を対象に評価された。安全性解析には、少なくとも1回試験薬を投与された全参加者が含まれた。
主な結果
2022年4月から2023年7月までに397例がスクリーニングされ、305例がSAR443820群（n=203）またはプラセボ群（n=102）に無作為化された。ベースラインのALSFRS-Rスコアが欠測であった6例は、主要有効性解析から除外された。平均年齢は56.9歳で、男性が60％を占めた。
ALSFRS-R総スコアのベースラインから24週までの最小二乗平均変化量は、SAR443820群で-6.73（95％CI -7.48～-5.98）、プラセボ群で-6.32（95％CI -7.36～-5.27）であった。群間差は-0.41（95％CI -1.71～0.88）であり、SAR443820投与による機能低下抑制効果は統計学的にも臨床的にも認められなかった。
安全性については、有害事象の発現率がSAR443820群で85％、プラセボ群で78％であった。治療中止はSAR443820群で高率であり（14％対5％）、主因は肝酵素上昇であった。これは中止に至った最も頻度の高い有害事象であった。二重盲検治療期間中に9例の死亡があり、SAR443820群で7例、プラセボ群で2例であったが、いずれも試験薬との因果関係は認められなかった。
専門家コメント
HIMALAYA試験は、ALSに対する治療戦略としてのRIPK1阻害の臨床開発に重要な知見をもたらした。前臨床で有望な理論的背景があったにもかかわらず、SAR443820は24週間のALSFRS-R変化量で示される有効性を証明できなかった。臨床的利益が示されなかったことに加え、肝酵素上昇の頻度が高かったことから、リスク・ベネフィットは不利であると考えられる。これらの肝関連影響は、今後この薬剤クラスを検討する際にも慎重なモニタリングを要する。
本試験は、厳格なデザイン、規模の大きい多国籍サンプル、層別無作為化により、結果の妥当性が高められている。一方で、24週間という治療期間は、進行の比較的遅い疾患において長期的な神経保護効果を評価するには不十分であった可能性がある。さらに、ALSの表現型の不均一性や、承認済み治療の併用が結果に影響した可能性もある。今後はバイオマーカー研究により、どの患者集団が恩恵を受けうるかを明らかにする必要がある。
機序の観点からは、RIPK1のネクロプトーシスおよび炎症における役割は依然として魅力的な標的であるが、経路阻害をALSの臨床改善へと結びつけることはなお困難である。関連経路を標的とする代替戦略、または併用療法が必要となる可能性がある。
結論
ALSを対象としたSAR443820の第2相HIMALAYA試験では、プラセボと比較して機能低下抑制の臨床的有効性は示されず、一方で肝毒性リスクの上昇が認められた。これらの結果は、ALSに対するSAR443820のさらなる臨床開発を支持しない。壊滅的な経過をたどる本疾患の転帰改善には、病態解明と新規治療標的の探索を継続することが不可欠である。
資金提供およびClinicalTrials.gov登録
本研究はSanofiの資金提供を受けた。試験はClinicalTrials.gov識別子NCT05237284で登録されている。
参考文献
- Cudkowicz ME, Shefner J, van den Berg LH, et al. Safety, tolerability, and efficacy of RIPK1 inhibitor, SAR443820, in amyotrophic lateral sclerosis (HIMALAYA): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2026 Oct;25(10):900-910. PMID: 42716044.
- Zhou W, Yuan J. Necroptosis in health and diseases. Semin Cell Dev Biol. 2014;35:14-23.
- Bellouze S et al. Therapeutic potential and challenges of RIPK1 inhibitors. Drug Discov Today. 2023;28(6):102195.
- Miller RG et al. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev. 2012;3:CD001447.
