注目点
– 喉頭扁平上皮癌および下咽頭扁平上皮癌は男性に偏って発症しており、その背景にはホルモンの影響が関与している可能性がある。
– テストステロンの変換を抑制する5α還元酵素阻害薬（5-ARI）の使用は、これらのがんリスクを17％低下させることと関連していた。
– 生活習慣および代謝に関する主要な交絡因子を調整した、この大規模な人口ベースのコホート研究は、腫瘍発生におけるテストステロンの役割に関するエビデンスを補強する。
– これらの知見は、高リスク男性集団に対する予防戦略におけるホルモン調節の検討に影響を与える可能性がある。
背景
喉頭扁平上皮癌および下咽頭扁平上皮癌（SC）は、喉頭および下咽頭の上皮に由来する悪性腫瘍である。これらのがんは発症率において男性優位が著明であり、その要因として喫煙や飲酒などの危険因子への曝露差がしばしば挙げられる。しかし、男性に偏った発症頻度は、性ホルモンを介した生物学的要因の存在も示唆している。男性における主要アンドロゲンであるテストステロンは、5α還元酵素により、より強力なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（DHT）へ代謝される。喫煙と飲酒が依然として主要な修正可能危険因子である一方、これらのがんの発生および進展におけるアンドロゲンの役割は、なお十分に検討されていない。この関連を理解することは、新たな予防的または治療的介入経路の解明につながる可能性がある。
研究デザイン
この観察研究の人口ベース・コホート研究では、2005年7月1日から2022年12月31日までのスウェーデン処方薬・健康コホート（Swedish Prescribed Drugs and Health Cohort）のデータを用い、2023年12月31日まで追跡した。対象には、一般に良性前立腺肥大症に対して処方される5α還元酵素阻害薬（5-ARI）を2年以内に少なくとも2回受けた男性が含まれ、DHTへの変換抑制を介した持続的なテストステロン抑制を反映していた。
5-ARI使用者（n=253,010）を、5-ARI処方のない年齢・時点一致の対照群1,265,050人と比較した。主要評価項目は、新たに診断された喉頭または下咽頭扁平上皮癌の発症であった。関連性の推定には多変量Cox比例ハザードモデルを用い、アルコール過剰摂取、喫煙、高血圧症、高脂血症、糖尿病という主要な交絡因子を調整した。
主な結果
参加者の年齢中央値は74歳（四分位範囲［IQR］67～80歳）であった。追跡期間中央値は、5-ARI使用者で5.8年、非使用者で4.7年であった。この期間中、5-ARI使用者215人（0.1％）および非使用者1131人（0.1％）が喉頭または下咽頭扁平上皮癌を発症した。
重要なことに、交絡因子を調整した後も、5-ARI使用はこれらのがんリスクの統計学的に有意な17％の相対的低下と関連していた（調整ハザード比［HR］0.83、95％信頼区間［CI］0.72～0.96）。これは、テストステロン経路の抑制が保護的に働く可能性を示している。
本研究の文脈において、5-ARI使用に関連する新たな、あるいは予期しない安全性上の懸念は報告されなかった。
専門家の考察
本研究は、アンドロゲンが男性における喉頭扁平上皮癌および下咽頭扁平上皮癌の病因または進展に関与するという仮説を支持する、堅牢な疫学的エビデンスを提供する。大規模な全国コホートにおいて、5-ARIをDHT活性低下の間接的指標として用いたことは、テストステロンおよびその代謝産物がこれらの腫瘍の男性優位に影響を及ぼすという生物学的妥当性を強める。
ただし、残余交絡を完全には排除できない。とくに、喫煙や飲酒といった主要ながん原性要因である生活習慣因子がその例である。本研究ではこれらの曝露を調整しているが、レジストリデータに固有の限界により測定精度に制約がある可能性がある。
機序的知見からは、扁平上皮細胞におけるアンドロゲン受容体の発現が腫瘍形成過程を促進し得ることが示唆される。DHT合成を抑制することで増殖シグナル伝達経路が低下し、結果として発がんリスクが低減する可能性がある。これらの機序を検討するため、さらなる分子生物学的研究が必要である。
臨床的には、この研究は補完的な予防戦略としてのホルモン調節を検討する契機となる。臨床実践を変更する前に、因果関係と安全性を確立するためには無作為化試験が必要である。
結論
Gottlieb-Vediらによる人口ベース・コホート研究は、5α還元酵素阻害薬によるテストステロン抑制と、男性における喉頭扁平上皮癌および下咽頭扁平上皮癌の相対リスク低下との関連を示した。これらの所見は、これらの腫瘍の病因および男性優位にアンドロゲンが部分的に関与することを支持する。
有望ではあるが、これらの結果は、頭頸部腫瘍学におけるアンドロゲン経路調節の治療的意義を評価するため、さらなる機序研究と前向き臨床試験を必要とする。その間、臨床医は引き続き、禁煙および飲酒制御を含む確立された危険因子の管理を主要な予防策として重視すべきである。
資金提供およびClinicalTrials.gov
原著研究は、論文に記載されているスウェーデンの研究助成金によって資金提供された。本観察コホート研究に関連する臨床試験登録はない。
参考文献
1. Gottlieb-Vedi E, Santoni G, Hammarstedt-Nordenvall L, Xie SH, Lagergren J. Testosterone Inhibition and Risk of Laryngeal and Hypopharyngeal Squamous Cell Carcinoma in Men. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026 Oct 1;PMID: 42821291.
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3. Mohamad Yusof N, et al. Androgen receptor signaling in head and neck cancer: a potential therapeutic target. Cancers (Basel). 2021;13(10):2423.
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