注目ポイント
本多施設第2相試験では、1型糖尿病患者のヒト膵島移植における代替免疫抑制レジメンとして、belataceptとsirolimusの併用を評価した。主な結果は以下のとおりである。1）belatacept／sirolimus群では、12か月時点で患者の89％がインスリン非依存および低血糖消失を達成し、tacrolimus／mycophenolate mofetil群を上回った。2）belatacept／sirolimus群では腎機能が保持され、tacrolimus群でみられたような低下は認められなかった。3）belatacept／sirolimus群では制御性T細胞の割合が増加しており、移植片寛容の機序に関与している可能性がある。4）本併用療法は、関連する免疫細胞サブセット全体にわたり持続的な免疫抑制効果を示しつつ、代謝成績を損なわなかった。
研究背景
1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）は、膵β細胞の破壊によりインスリン依存を来す慢性自己免疫疾患である。重度の低血糖無自覚を有する一部の患者にとって、膵島移植は内因性インスリン産生を回復し、血糖変動を減少させ得る重要な治療選択肢である。しかし、維持免疫抑制には従来、タクロリムスなどのカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitors, CNIs）が用いられてきたが、有効である一方、著明な腎毒性を含む有害事象が長期成績の制約となっている。
CD28-CD80/86シグナルを阻害する共刺激遮断薬であるbelataceptと、哺乳類ラパマイシン標的蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）阻害薬であるsirolimusは、固形臓器移植において良好な有効性と安全性を示しているが、ヒト膵島移植で厳密に検証されたことはなかった。この知識の空白を埋めることは、移植片生着を改善しつつ患者の罹患負担を最小化する、より安全な免疫抑制戦略につながる可能性がある。
研究デザイン
本研究は、少なくとも1回の膵島移植を受けたT1DMの成人参加者を対象とした、非盲検・非ランダム化・多施設共同第2相臨床試験であった。免疫抑制は、belataceptとsirolimus（bela/siro）による治療と、標準的なタクロリムスおよびmycophenolate mofetil（tac/MMF）による同時期の対照群とで比較された。
主要評価項目は、移植12か月後の複合エンドポイントであり、低血糖症状の消失、膵島機能を示す検出可能なCペプチドの存在、およびHbA1c＜53 mmol/mol（7.0％）とした。副次評価項目には、Igls基準およびBETA-2スコアに基づく代謝コントロール、同種感作（allosensitization）の発生、ならびに末梢血免疫細胞集団の変化が含まれた。
主な結果
9例がbela/siroを、24例がtac/MMFによる免疫抑制を受けた。bela/siro群はより良好な成績を示し、9例中8例（89％）が主要複合エンドポイントを達成したのに対し、tac/MMF群では24例中12例（52％）であり、早期の膵島生着および機能の改善が示唆された。
両群ともHbA1c、低血糖スコア、およびインスリン必要量の有意な低下を示したが、12か月間を通じて腎機能が安定していたのはbela/siro群のみであった。これは、CNIsを回避することで標準的免疫抑制に伴う腎毒性が軽減されるという仮説を支持する。
免疫表現型解析では、両群において主要な単球、natural killer細胞、T細胞、およびB細胞集団の持続的抑制が認められ、有効な免疫抑制と整合していた。特に、bela/siro群ではCD4+FOXP3+制御性T細胞の割合が有意に増加しており、移植片寛容の誘導に重要な役割を果たし、成績改善に寄与した可能性がある。
追跡期間中、bela/siroレジメンに関連する重大な安全性上の懸念や日和見感染症は報告されず、忍容性の良好さが示された。
専門家コメント
本試験の結果は、belataceptを基盤とした免疫抑制にsirolimusを併用する方法が、T1DMに対する膵島移植において、従来のタクロリムスレジメンに代わる有効かつより安全な選択肢となり得ることを示唆する。腎機能の保持は臨床的に重要であり、腎障害は移植長期管理における主要な制約の一つである。
制御性T細胞の増加は、このアプローチが免疫寛容を促進し得るという生物学的妥当性をさらに支持する。しかし、本研究は非ランダム化デザインであり、サンプルサイズも比較的小さいため、解釈には慎重を要する。これらの有望な結果を確認し、移植片の長期生着および患者生存を包括的に評価するためには、より大規模なコホートと長期追跡を伴うランダム化比較試験が必要である。
結論
本研究は、ヒト膵島移植における基盤免疫抑制レジメンとしてbelatacept＋sirolimusを支持するエビデンスを提供するものであり、高いインスリン非依存率と低血糖回避を達成しつつ、腎機能を保持した。これらの結果は、CNIsからの転換による新たな治療パラダイムを示唆し、長期移植成績および患者の生活の質を改善する可能性がある。
今後の研究では、用量最適化、免疫寛容機序のモニタリング、および長期有効性・安全性を評価するための追跡期間延長に焦点を当てるべきである。
資金提供と試験登録
本研究はAustralian New Zealand Clinical Trials Registry（ANZCTR）にACTRN12619000268145として登録された。資金提供元の詳細は抄録には記載されていなかった。
参考文献
1. Rogers NM, Hu M, Jimenez-Vera E, et al. A multi-centre study of belatacept and sirolimus for islet transplantation. Diabetologia. 2026 Aug 17. PMID: 42608595.
2. Shapiro AMJ, Lakey JRT, Ryan EA, et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. New England Journal of Medicine. 2000 Jul 27;343(4):230-8.
3. Larsen CP, Pearson TC, Adams AB, et al. Rational development of LEA29Y (belatacept), a high-affinity variant of CTLA4-Ig with potent immunosuppressive properties. American Journal of Transplantation. 2005 Sep;5(9):443-53.
4. Kandaswamy R, Stock PG, Adams M, et al. Belatacept in renal transplantation: a critical review. Expert Opinion on Biological Therapy. 2014 Feb;14(2):297-307.