背景
急性虚血性脳卒中は、血栓によって脳の一部への血流が遮断されたときに発症する。閉塞が太い脳血管に及ぶ場合、脳卒中は重症化しやすく、重度の後遺症や死亡につながることがある。このような症例では、時間依存性の高い2つの治療、すなわち静脈内血栓溶解療法（intravenous thrombolysis）と機械的血栓回収療法（mechanical thrombectomy）が併用されることが多い。前者は血栓の溶解を促し、後者は動脈内の血栓を直接除去する。
テネクテプラーゼ（tenecteplase）とアルテプラーゼ（alteplase）は、いずれも血栓を溶解する薬剤である。アルテプラーゼは、多くの国で急性虚血性脳卒中に対する標準的な静脈内血栓溶解薬として長年用いられてきた。一方、テネクテプラーゼは、単回ボーラス投与で済むことや半減期が長いことなど、機械的血栓回収療法前に使用しやすいという実用上の利点がある。日本を含む一部のアジア諸国では、0.6 mg/kgの低用量アルテプラーゼ（low-dose alteplase）レジメンが一般的である。本試験では、機械的血栓回収療法予定患者において、標準用量のテネクテプラーゼ0.25 mg/kgが、低用量アルテプラーゼよりも早期再灌流をより良好に達成できるかが検討された。
この研究の意義
大血管閉塞（large-vessel occlusion）による脳卒中では、血流再開がわずかに早まるだけでも、救済可能な脳組織を増やし、長期転帰の改善につながる可能性がある。機械的血栓回収療法の前に動脈が部分的または完全に再開通していれば、手技が容易かつ迅速になる、あるいは場合によっては不要になることもある。そのため、血栓溶解薬投与後の最初の血管造影所見は臨床的に重要である。
本研究は、低用量アルテプラーゼがすでに標準治療として用いられている地域にとって特に重要である。テネクテプラーゼが安全性および機能的転帰において少なくとも同等、あるいはそれ以上であることが示されれば、重要な代替薬となり、まだ広く承認されていない地域での規制承認を後押しする可能性がある。
試験デザイン
本研究は、日本で2022年8月19日から2025年3月13日まで実施された、研究者主導・多施設共同・ランダム化・対照・非盲検の優越性試験であり、3か月追跡が行われた。この臨床状況において、急性虚血性脳卒中に対する標準用量テネクテプラーゼと低用量アルテプラーゼを直接比較した最初のランダム化試験である。
症状発症後4.5時間以内に静脈内血栓溶解療法の適応があり、機械的血栓回収療法が予定されていた大血管閉塞脳卒中患者221例が、1:1で無作為化された。試験薬を投与されなかった患者を除外後、フル解析対象集団は218例であり、テネクテプラーゼ群が107例、アルテプラーゼ群が111例であった。
主要評価項目は初回血管造影での著明な再灌流であり、修正Cerebral Ischemiaに対する治療（modified Treatment in Cerebral Ischemia, mTICI）グレード2b〜3、または回収可能な血栓が認められないことと定義された。平易にいえば、血栓がすでに十分に再開通して有意な血流が回復しているか、あるいは除去すべき血栓が残っていない状態を意味する。副次評価項目には、修正Rankin Scale（modified Rankin Scale, mRS）で評価した90日後の機能転帰が含まれた。mRSは、症状なしから重度障害までを評価する広く用いられる尺度である。安全性評価項目には、24〜36時間以内の症候性頭蓋内出血と90日死亡が含まれた。
主要結果
参加者の平均年齢は77.1歳で、約42%が女性であった。初回血管造影での著明な再灌流は、アルテプラーゼ群よりもテネクテプラーゼ群で多く認められた（10.3% vs 3.6%）。絶対差は6.5パーセントポイントで、90%信頼区間は0.89〜12.1であった。これは、事前に規定された試験成功基準を満たした。
機能転帰のデータは、テネクテプラーゼに有利な傾向を示した。90日後のmRSがより良好な方向へシフトする推定共通オッズ比は1.47で、95%信頼区間は0.92〜2.35であった。すなわち、結果は利益の方向に傾いていたが、信頼区間には明確な差がない可能性も含まれていた。
安全性の結果は概ね良好であった。症候性頭蓋内出血はテネクテプラーゼ群で2.8%、アルテプラーゼ群で1.8%に発生した。90日死亡はテネクテプラーゼ群で6.5%、アルテプラーゼ群で9.9%であった。これらの割合は概ね同程度であり、本試験ではテネクテプラーゼに明らかな安全性上の不利益は示されなかった。
臨床的解釈
本研究は、機械的血栓回収療法前に標準用量テネクテプラーゼを投与することで、低用量アルテプラーゼより早期の血管再開通が改善する可能性を示唆する。早期再灌流が重要であるのは、危険にさらされている脳組織を減らし、回復を改善しうるためである。たとえ機械的血栓回収療法が必要な場合でも、動脈が部分的または完全に再開通していれば、治療はより容易かつ迅速になる可能性がある。
今回の結果は、迅速なワークフローや単回ボーラス投与が重視される状況において、テネクテプラーゼが急性虚血性脳卒中に対する有力な血栓溶解薬候補であるという見解も支持する。テネクテプラーゼは、ボーラス投与後に持続点滴を要するアルテプラーゼよりも簡便に投与できる。実臨床の脳卒中診療では、この簡便さが治療遅延やロジスティクス上の負担を軽減しうる。
ただし、本試験はテネクテプラーゼを、多くの非アジア地域で用いられている標準用量アルテプラーゼではなく、低用量アルテプラーゼと比較したものである。また、全体として絶対的な再灌流率は比較的低かったため、結果の解釈は、すでに機械的血栓回収療法へ進む患者集団という文脈で行う必要がある。本試験は特定の早期画像評価項目に対する優越性を検証するよう設計されており、機能転帰データの方向性は良好であったものの、長期障害や死亡の明確な差を証明するには十分な検出力がなかった。
実臨床への示唆
脳卒中診療チームにとって、本試験は0.25 mg/kgのテネクテプラーゼが、機械的血栓回収療法前の有効な血栓溶解薬選択肢となりうることを示す重要なエビデンスを追加した。今後、これが確認されガイドラインに組み込まれれば、特に低用量アルテプラーゼが標準である国々における大血管閉塞脳卒中の治療方針に影響を与える可能性がある。
本結果は、救急部門、血管内治療を担当する放射線科チーム、脳卒中ユニットなど、迅速で確実かつ簡便に投与できる治療を必要とする現場で特に重要と考えられる。テネクテプラーゼの単回ボーラス投与は診療の効率化に寄与しうる。虚血性脳卒中では「time is brain」であるため、この簡便性は重要である。
患者および家族は、血栓溶解療法が脳卒中治療の一部にすぎないことを理解しておく必要がある。脳卒中症状の迅速な認識、直ちに医療機関を受診すること、脳画像検査、そして機械的血栓回収療法への適時アクセスは、引き続き不可欠である。血栓溶解薬の選択は、地域の承認状況、施設のプロトコル、禁忌、ならびに専門的な臨床判断に依存する。
限界
他の臨床試験と同様に、本研究にも限界がある。非盲検試験であったため、臨床医は使用薬剤を認識していたが、主要な血管造影評価項目は比較的客観的である。本試験は日本で実施されたため、結果が他の医療制度や集団に完全には一般化できない可能性がある。比較対象は低用量アルテプラーゼであり、これは本研究設定には適切であるものの、多くの他地域で使用されるアルテプラーゼ用量とは異なる。
症例数は中等度であり、長期機能改善やまれな安全性事象に関するあらゆる疑問を最終的に解決するようには設計されていない。多様な集団での追加研究により、これらの知見が日常診療をより広く変えるべきかどうかが明確になるだろう。
結論
本ランダム化臨床試験では、機械的血栓回収療法が予定された大血管閉塞急性虚血性脳卒中患者において、0.25 mg/kgの標準用量テネクテプラーゼは、0.6 mg/kgの低用量アルテプラーゼよりも早期の著明な再灌流を高率に達成した。機能転帰および安全性転帰は両群で同程度であり、テネクテプラーゼは、現在低用量アルテプラーゼが標準となっている地域で有望な血栓溶解薬選択肢と考えられる。本研究は、現代の脳卒中診療におけるテネクテプラーゼの潜在的役割を支持する有意義なエビデンスを提供した。
