注目点
大規模な第3相ランダム化臨床試験により、ミルタザピンを12週間にわたり1日30mg投与すると、中等度から重度のメタンフェタミン使用障害を有する成人において、メタンフェタミン使用日数が有意に減少することが示された。減少幅は小さいものの臨床的意義はあり、傾眠および体重増加の頻度は高かったが、全体として忍容性は良好であった。うつ、不眠症、HIVリスク行動、生活の質といった副次評価項目では有意な改善は認められなかった。現在、メタンフェタミン使用障害に対して承認された薬物療法は存在しないため、本結果は重要な進展である。
研究背景
メタンフェタミン使用障害は、依存性が高く、著しい罹患率および死亡率を伴う、世界的に重要な公衆衛生上の問題である。世界的な有病率は増加しているにもかかわらず、治療選択肢は行動療法に限られており、現時点で承認された薬物療法は存在しない。効果的な薬物治療の欠如は臨床管理を困難にし、長期予後不良の一因となっている。ミルタザピンは、複雑なセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性作用機序を有する抗うつ薬であり、興奮薬依存に関与する神経伝達系を調節し得る可能性から予備研究で有望性が示されてきたが、日常診療に近い環境での確固たるエビデンスは不足していた。
研究デザイン
本多施設、二重盲検、プラセボ対照、第3相ランダム化臨床試験は、2022年11月16日から2025年5月1日まで、オーストラリア国内6か所の外来アルコール・薬物診療クリニックで実施された。標準的な診断基準に基づき、中等度から重度のメタンフェタミン使用障害と診断された成人344例が登録された。参加者は、ミルタザピン30mg/日または外観一致プラセボを12週間投与される群に無作為に割り付けられた。主要有効性評価項目は、ベースラインから12週までの過去28日間におけるメタンフェタミン使用日数の変化であった。副次評価項目には、うつ、不眠症、HIVリスク行動、生活の質、およびメタンフェタミン陰性の口腔液薬物スクリーニングが含まれた。安全性評価には、有害事象および治療中止が含まれた。
主要所見
無作為化された参加者のうち339例が介入を受けた（ミルタザピン群172例、プラセボ群167例）。参加者の平均年齢は42歳で、女性は37.2%であった。ベースライン時のメタンフェタミン使用は頻回であり、過去28日間の使用日数の中央値は24日であった。12週時点で、ミルタザピン群はメタンフェタミン使用日数が平均7日減少し、プラセボ群では4.8日の減少であった。その結果、使用日数は平均2.2日少ないという統計学的に有意な差が認められた（95% CI、-4.2〜-0.2；P＝.02）。
副次評価項目では、群間で抑うつ症状、不眠症の重症度、HIVリスク行動、全般的な生活の質のいずれについても統計学的に有意な改善は認められなかった。メタンフェタミン陰性の口腔液検体の割合にも有意差はなかった。
安全性に関しては、ミルタザピンは傾眠（47%対33%）および体重増加（10%対3%）の頻度が高かった。有害事象による治療中止率は、ミルタザピン群23%、プラセボ群15%であったが、予期しない安全性シグナルは認められなかった。
専門的コメント
厳密に設計された本試験は、中等度から重度の使用障害を有する実臨床集団において、ミルタザピンがメタンフェタミン使用をわずかながらも意味のある程度に減少させることを確認した。効果量は小さいものの、承認済み薬物療法が存在しない状況では臨床的に重要である。気分、睡眠、HIVリスク行動の各領域に対する効果が認められなかったことから、ミルタザピンの利益は、より広範な心理社会的領域よりも、主として興奮薬使用頻度の低減に限られる可能性が示唆される。安全性プロファイルはミルタザピン既知の有害作用と整合しており、本集団における忍容性を支持する。
もっとも、治療中止率や鎮静などの副作用については、慎重な臨床モニタリングが必要である。今回の結果は、ミルタザピンを心理社会的介入の潜在的な補助療法として組み込む可能性を後押しする一方、単独での治癒療法ではないことにも注意を促す。今後の研究では、用量最適化、併用戦略、および反応予測因子の同定を通じて、治療成績の向上が検討されるべきである。メタンフェタミン使用障害に対する薬物療法として、初めて得られた堅牢なランダム化エビデンスとして、本研究は診療ガイドライン整備と臨床実践の改善に道を開くものである。
結論
本重要な第3相ランダム化臨床試験は、通常の臨床現場で実施した場合、ミルタザピンがメタンフェタミン使用障害を有する成人のメタンフェタミン使用を減少させる、安全かつ統計学的に有意な薬物療法の選択肢であることを示した。本疾患に対する有効な薬剤に関する初のエビデンスを提供し、未充足の重要なニーズに応えるものである。うつ、不眠症、HIVリスク行動に対する副次的利益は認められなかったが、併用治療の最適化に向けたさらなる研究の必要性は一層強調された。臨床医は、有害作用および患者のアドヒアランスに留意しつつ、ミルタザピンをメタンフェタミン使用障害の包括的管理計画の一部として検討し得る。
