注目ポイント
• 高い分娩回数（Parity）はアミロイド病理と相互作用し、認知機能障害のない閉経後女性における認知機能低下を増悪させる。
• CSF β-アミロイドバイオマーカーが陽性で、かつ分娩回数の多い女性では、経時的に海馬容積の低下が認められる。
• 分娩回数は、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）病理に対する脳のレジリエンスに、前臨床段階で影響を及ぼす可能性がある。
• これらの知見は、AD進行に影響する性差関連因子を理解するうえで重要である。
研究背景
アルツハイマー病（AD）は、認知機能低下と脳萎縮、とりわけ海馬萎縮を特徴とする進行性神経変性疾患である。疫学研究では、妊娠・出産歴、特に分娩回数（parity：出産回数）がADリスクに及ぼす影響について、一貫しない結果が報告されている。分娩回数に保護的な作用を示唆する報告がある一方で、脆弱性の増大を示す報告もある。妊娠および出産に伴う生物学的・ホルモン学的変化は、脳老化過程や神経変性リスクに影響し得るが、β-アミロイド（Aβ）沈着など既知のAD病理との相互作用は十分に解明されていない。本研究は、認知機能障害のない閉経後女性において、分娩回数がAD病理の認知機能および海馬萎縮への影響をどのように修飾するかを検討し、この知識のギャップを埋めることを目的とした。
研究デザイン
本観察研究では、BarcelonaBeta Brain Research CenterのALFA+コホートのデータを解析した。対象は、49.2～73.4歳（平均61.2歳）の認知機能障害のない閉経後女性である。参加者は約3年の間隔をあけて1回または2回の来訪を行い、詳細な妊娠・出産歴、修正版 Preclinical Alzheimer’s Cognitive Composite（mPACC）による認知評価、Aβ42/Aβ40比に基づくアミロイド状態判定のための脳脊髄液（CSF）バイオマーカー解析、ならびに海馬容積（hippocampal volume, HV）測定のための構造MRIを受けた。分娩回数、Aβ状態、時間の相互作用が認知機能およびHVに及ぼす影響を評価するため、線形混合効果モデルを用いた。調整共変量には、APOE-ε4遺伝子型、年齢、総頭蓋内容積が含まれた。
主要結果
認知機能障害のない閉経後女性254例が解析対象となった。アミロイド陽性は、AD病理のバイオマーカーとして用いたCSF Aβ42/Aβ40比に基づいて判定された。分娩回数とアミロイド状態の間には、認知機能低下および経時的な海馬容積の双方に関して有意な相互作用が認められた。
具体的には、アミロイド陽性女性では、分娩回数が多いほど、mPACCスコアで評価した縦断的認知機能低下の進行がより速かった（β = -0.035、95% CI -0.068～-0.003、p = 0.033）。同時に、これらの女性では来訪間を通じて海馬容積がより低値であった（β = -0.134、95% CI -0.263～-0.005、p = 0.036）ことから、神経変性の進行がより大きいことが示唆された。これに対し、アミロイド陰性女性では、認知機能または海馬容積の経時的変化に対する分娩回数の有意な影響は認められなかった。
この結果は、分娩回数が基礎にあるAD病理と相互作用し、臨床症状が出現する前の早期神経変性変化および認知機能の推移に影響する可能性を示している。なお、本研究では遺伝的リスク（APOE-ε4）および頭蓋内容積が考慮されており、これらの関連の頑健性が支持された。
専門家コメント
本研究は、妊娠・出産関連因子がAD関連の脳老化にどのように影響するかについての理解を前進させ、分娩回数が前臨床AD段階におけるアミロイド病理に対するレジリエンスを低下させ得ることを示した。これらの知見は、ADリスク層別化および早期介入戦略において、性差に関連する生物学的因子と妊娠・出産歴を考慮する重要性を強調している。
妊娠中のホルモン変動、特にエストロゲン、プロゲステロン、その他の神経活性ステロイドへの曝露は、脳可塑性および炎症経路を修飾し、アミロイド関連神経毒性に対する脆弱性を変化させる可能性がある。加えて、妊娠に伴う代謝および血管系の適応は、長期的に海馬の完全性に影響を及ぼす可能性がある。
限界として、観察研究であること、他の妊娠・出産関連因子や生活習慣因子による残余交絡の可能性、ならびに認知機能障害のない閉経後女性に限定されているため一般化可能性が制限されることが挙げられる。機序の解明と、分娩回数が症候性AD集団における進行に影響するかどうかを明らかにするため、さらなる研究が必要である。
結論
本研究は、閉経後女性におけるβ-アミロイド病理の認知機能低下および海馬萎縮への影響を修飾する重要な因子として、分娩回数を位置づけた。これらの結果は、特に女性において、ADリスクに関する臨床および研究の枠組みに妊娠・出産歴を組み込むべきことを示唆している。分娩回数の役割をより深く理解することで、個別化されたリスク評価や、AD脆弱性を有する女性を対象とした標的神経保護介入の開発につながる可能性がある。
今後の研究では、他のADバイオマーカーとの相互作用、縦断的な生殖ホルモンのモニタリング、ならびに分娩歴に関連するホルモン経路または代謝経路を修飾する治療的意義について検討することが考えられる。
資金提供およびClinicalTrials.gov
ALFA+研究は、BarcelonaBeta Brain Research Centerの下で複数の助成金および財団により支援されている。具体的な資金提供の詳細は抄録では示されていない。本研究は観察コホートの識別子で登録されているが、臨床試験登録番号は提示されていない。
参考文献
- Gallay C, Soldevila-Domenech N, López-Martos D, et al. Effect of Parity and β-Amyloid on Cognition and Hippocampal Volume in Postmenopausal Women. Neurology. 2026 Jun 22;107(1):e218153. PMID: 42330435.
- Podcasy JL, Epperson CN. Considering sex and gender in Alzheimer disease and other dementias. Dialogues Clin Neurosci. 2016 Jun;18(2):437-446. doi:10.31887/DCNS.2016.18.2/jpodcasy.
- Barha CK, Galea LA. The neurological impact of estradiol on cognition in women: pregnancy and menopause. Biol Sex Differ. 2019 Jun 17;10(1):64. doi:10.1186/s13293-019-0258-0.
- Fan L, Cao J, Chen D, et al. The influence of parity on cognitive function and brain aging: a systematic review. Front Aging Neurosci. 2021;13:676791. doi:10.3389/fnagi.2021.676791.
