注目ポイント
1. 非分類性肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）は、肺血管評価を受ける有症状患者の約7.8%に認められ、安静時の肺血管抵抗および楔入圧が正常であることが多い。
2. 詳細な表現型解析により、非分類性PHの大部分は、左心リモデリングと代謝異常を背景とする、早期の無症候性の駆出率保存心不全（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）を反映していることが示された。
3. 運動負荷下の右心カテーテル検査では、肺動脈楔入圧の上昇が明らかとなり、非分類性PH患者の半数超で未診断のHFpEFが示唆された。
4. メタボロミクス解析では、非分類性PH群でグリシン関連代謝物の低下が示され、代謝変化が病態生理および潜在的治療標的と関連することが示唆された。
研究背景
肺高血圧症（PH）は、肺動脈圧の上昇を特徴とする異質性の高い症候群であり、肺血管系または左心に影響する障害に続発することが多い。従来のPHの定義は、安静時の肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance, PVR）および肺動脈楔入圧（pulmonary artery wedge pressure, PAWP）の上昇に依拠しているが、有症状患者の一部では、安静時の血行動態が正常であるにもかかわらず肺動脈圧が上昇しており、これを非分類性PHと呼ぶ。これらの患者では、肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension, PAH）でみられるような特徴的な血管抵抗上昇も、PHと従来関連づけられてきた明らかな左心疾患も認められない。先行仮説では、先天性心疾患（congenital heart disease, CHD）にみられるような肺血流増加が本病態の基盤である可能性が示唆されていた。しかし、より広い臨床的意義、表現型の特徴、および基礎病態生理は十分には解明されておらず、診断および管理方針を複雑にしている。
研究デザイン
本研究では、PVDOMICS（Pulmonary Vascular Disease Phenomics）コホートのデータを用い、合計1046例の参加者を解析した。内訳は、PHを有さない症例と非分類性PH症例である。疾患表現型の特徴付けのため、動的右心カテーテル検査プロトコルと包括的な経肺メタボロミクス解析を統合した。結果の検証のため、別の1202例のコホートで運動負荷右心カテーテル検査を行い、負荷条件下の血行動態反応を評価した。探索的解析では、肺血流の変化が高頻度にみられる2つの臨床集団、すなわち成人先天性心疾患（n=1005）および高拍出性心不全（high output heart failure, n=159）における非分類性PHの有病率を検討した。比較評価には、臨床指標、心臓リモデリング指標、バイオマーカープロファイル、運動耐容能、および生活の質（quality of life, QOL）評価を含めた。
主要所見
有病率
PVDOMICSコホートと検証コホートを合わせた非分類性PHの有病率は7.8%（175/2248）であり、成人先天性心疾患で観察された6.6%と近似していた一方、高拍出性心不全の14.5%より有意に低かった（p=0.006）。このことは、この表現型が多様な心疾患において一定の頻度でみられることを示している。
血流の寄与
肺血流増加が主因であるという仮説に反し、非分類性PH患者で血流増加を示したのは少数にとどまり、PVDOMICSでは28%、検証コホートでは11%であった。したがって、この集団における肺動脈圧上昇は、血流動態のみでは主として説明されない。
表現型の特徴
PH非保有者と比較して、非分類性PH患者では脂肪量が有意に多く、HFpEF関連リスクスコアも高値であり、特に高年齢およびbody mass index（BMI）が特徴的であった。とくに、心房拡大や左室構造変化などの左心リモデリング指標がより顕著であった。さらに、心房細動発生確率スコアの上昇に代表される不整脈負荷も高く、左心疾患と非分類性PHの関連が裏付けられた。
代謝プロファイリング
メタボロミクス解析では、非分類性PH群でグリシン関連代謝物が低値であり、アミノ酸代謝の破綻とより広範な代謝異常が示唆された。グリシンは心血管機能および内皮機能に重要であり、その欠乏は酸化ストレスや血管恒常性障害を介して病態に寄与する可能性がある。
機能およびQOL指標
非分類性PH患者は、健常対照と比較して運動耐容能の低下およびQOLの障害を示した。これらの機能低下は、安静時血行動態が正常であっても心不全の初期所見と整合する。
血行動態の知見
安静時カテーテル検査では、非分類性PHにおいてPH非保有者と比べ、PAWP、PVR、および肺動脈コンプライアンスに軽度の異常が認められた。運動負荷試験では、非分類性PH患者の59%で労作時にPAWPの異常上昇が生じ、潜在性HFpEFと一致した。この動的評価は、安静時には明らかでない左心機能障害を顕在化させるうえで重要であった。
専門家コメント
これらの所見は、非分類性PHが、左心リモデリングと代謝調節異常を中核とするHFpEFの早期または亜臨床段階を反映している可能性が高いことを示している。運動負荷下の右心カテーテル検査は、潜在性の左室充満圧上昇を明らかにするうえで極めて重要である。これにより、代謝および血行動態の微妙な変化を病態生理および治療戦略に結び付ける形で、従来のPH分類を超えた理解が進む。
限界として、コホートが観察研究であること、および紹介バイアスの影響の可能性が挙げられる。メタボロミクスの所見は示唆に富むが、さらなる機序解明と縦断研究による検証が必要である。それでも、本研究は、原因不明の肺高血圧症を呈する症例において早期HFpEFを考慮すべきことを臨床医に示す、強固な表現型フレームワークを提供している。
結論
非分類性肺高血圧症は、孤立した肺血管疾患や血流増加状態というよりも、早期HFpEFに一致する亜臨床の左心および代謝機能障害を反映していることが最も多い。運動負荷を伴う動的右心カテーテル検査は、この集団に潜在するHFpEFを顕在化させる有用な診断手段であり、HFpEFの病態生物学を標的としたエビデンスに基づく治療を適時に開始することを可能にする。グリシン代謝物などの代謝バイオマーカーを統合することで、機序の理解を深め、個別化治療戦略につながる可能性がある。これらの進歩は、この複雑な病態を有する患者の症状制御、運動耐容能、QOLの改善に寄与し得る。
資金提供および臨床試験登録
本研究はPVDOMICS研究の枠組みのもとで実施された。試験はClinicalTrials.govにNCT02980887として登録されている。
参考文献
- Reddy YNV, Frantz RP, Egbe AC, et al. Phenotypic Characterization of Unclassified Pulmonary Hypertension. Circulation: Heart Failure. 2026 Jun 19:e014480. PMID: 42318624.
- Borlaug BA, Reddy YNV. Pulmonary Hypertension Due to Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Paradigms and Pitfalls. Circulation. 2019;139(21):2727-2742.
- Guazzi M, Borlaug BA. Pulmonary hypertension due to left heart disease. Circulation. 2012;126(8):975-990.
- Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults. Journal of the American Society of Echocardiography. 2010;23(7):685-713.
- Westermann D, Kasner M, Steendijk P, et al. Role of left ventricular stiffness and reserve in exercise capacity and pulmonary hypertension in HFpEF. Circulation Heart Failure. 2011;4(6):883-891.
