注目ポイント
- トラスツズマブ レゼテカン（Trastuzumab Rezetecan、SHR-A1811）は、HER2高発現の進行唾液腺癌（Salivary Gland Carcinoma、SGC）において、確定客観的奏効率（objective response rate、ORR）91.7％という高い有効性を示した。
- 本剤は、従来の治療選択肢が限られていたHER2低発現SGCにおいても、ORR 45.5％の有望な有効性を示した。
- HER2高発現コホートでは、無増悪生存期間（progression-free survival、PFS）および全生存期間（overall survival、OS）の中央値は未到達であり、持続的な奏効が示唆された。
- 安全性プロファイルは管理可能であり、有害事象は主として低グレードで、治療関連死亡は認められなかった。
研究背景
唾液腺癌（Salivary Gland Carcinoma、SGC）は稀少かつ異質性の高い悪性腫瘍であり、進行例では一般に予後不良である。切除不能な局所進行例、再発例、または転移例のSGCに対する全身治療選択肢は依然として限られている。ヒト上皮成長因子受容体2（human epidermal growth factor receptor 2、HER2）を標的とする治療は、乳癌や胃癌など他の固形腫瘍の治療戦略を大きく変えてきた。しかし、SGCに対するHER2標的治療を支持する前向きデータは乏しく、特に腫瘍が低レベルのHER2を発現する患者（免疫組織化学〔immunohistochemistry、IHC〕1+またはIHC 2+で遺伝子増幅を伴わない例）ではその傾向が顕著である。これは、HER2低発現を示す一部の患者が存在する一方で、承認済みの標的治療がないという未充足医療ニーズを意味する。トラスツズマブ レゼテカン（SHR-A1811）は、HER2発現腫瘍細胞に選択的に細胞障害性ペイロードを送達するよう設計された新規抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate、ADC）である。本試験では、HER2発現レベルに基づいて層別化した進行SGCのバイオマーカー別コホートにおけるSHR-A1811の有効性と安全性を検討した。
研究デザイン
本研究は、第II相、バイオマーカー層別化、非盲検試験であり、切除不能な局所進行または再発／転移性SGC患者を登録した。患者は腫瘍のHER2発現に基づき、HER2高発現コホート（IHC 3+またはIHC 2+/ISH陽性）とHER2低発現コホート（IHC 1+またはIHC 2+/ISH陰性）の2つの独立したコホートに前向きに割り付けられた。各コホートの有効性を独立して評価するため、Simonの最適2段階デザインが用いられた。SHR-A1811は、推奨開始用量4.8 mg/kgで3週ごとに静脈内投与された。主要評価項目は、RECIST version 1.1基準により評価した確定客観的奏効率（ORR）であった。副次評価項目は、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）および安全性であり、有害事象はCTCAE基準に従ってグレード分類された。
主要結果
46例が登録され、HER2高発現コホート24例、HER2低発現コホート22例であった。追跡期間の中央値は、HER2高発現コホートで21.9か月、HER2低発現コホートで11.3か月であった。
HER2高発現コホートでは、確定ORRは91.7％（95％ CI、73.0～99.0）と非常に高く、4例の完全奏効を含んでいた。なお、データカットオフ時点でPFS中央値およびOS中央値はいずれも未到達であり、持続的な臨床的ベネフィットが示された。
HER2低発現コホートでも、確定ORRは45.5％（95％ CI、24.4～67.8）であり、HER2発現が低いにもかかわらず臨床的に意味のある活性が認められた。PFS中央値は12.7か月（95％ CI未到達）、OS中央値は21.3か月（95％ CI未到達）であり、この集団の歴史的対照と比較して良好な成績であった。
安全性プロファイルでは、41.3％の患者にグレード3以上の治療関連有害事象がみられた。最も多かったのは好中球数減少（32.6％）であり、支持療法により管理可能であった。重要な点として、間質性肺疾患は6.5％に発生したが、いずれもグレード1にとどまった。治療関連死亡は認められなかった。
これらの結果から、SHR-A1811はHER2発現SGCに対する有用な治療選択肢となりうることが示唆される。特にHER2高発現腫瘍では高い有効性を示し、HER2低発現例でも有望な奏効が得られたことから、この稀少癌におけるHER2標的治療の適用範囲が拡大する可能性がある。
専門家コメント
本研究は、進行唾液腺癌における標的治療の重要な知識ギャップに取り組んだものである。HER2高発現患者で認められた高いORRは、HER2を標的とするADCの生物学的合理性と整合的であり、HER2低発現コホートで観察された有意な活性は、HER2陽性を従来の二分法で捉える考え方に再考を促すものである。これは、HER2低発現が独立した治療対象として注目されつつある乳癌における新たなパラダイムとも一致する。
追跡期間の長さは、奏効の持続性に関する主張を裏づける。一方で、本試験は単群第II相試験であるため、所見は無作為化試験での確認が必要である。管理可能な好中球減少と重篤な肺毒性が最小限であった安全性プロファイルは、臨床実装可能性を支持する。今後の研究では、HER2低発現群内で奏効を予測するバイオマーカーの解明と、併用戦略の検討が求められる。
総じて、トラスツズマブ レゼテカンは、治療選択肢が限られる患者にとって有望な進歩を示すものであり、ADCが従来のバイオマーカー閾値を超えて標的治療の恩恵を広げうる可能性を示している。
結論
トラスツズマブ レゼテカンは、HER2高発現の進行唾液腺癌において高い抗腫瘍活性を示し、HER2低発現疾患においても有望な有効性を示した。本ADCは、管理可能な安全性プロファイルと持続的な奏効を示し、この稀少で治療困難な悪性腫瘍に対する重要な治療革新となる可能性がある。これらの知見は、さらなる臨床開発を支持するとともに、唾液腺癌におけるHER2発現スペクトラム全体でのHER2標的ADC治療の導入を後押しするものである。
資金提供およびClinicalTrials.gov
本研究は、開発中の製薬企業および学術共同研究者から資金提供を受けた。試験はClinicalTrials.govに登録されており、識別子としてNCT番号が付与されている（詳細はここでは未記載）。
参考文献
Chen GL, Guo Y, Liu X, et al. Biomarker-Stratified Phase II Trial of Trastuzumab Rezetecan in Advanced Salivary Gland Carcinoma Across Cohorts With High and Low Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Expression. Journal of Clinical Oncology. 2026. DOI:10.1200/JCO-26-00671. PMID:42579830.
HER2標的ADCおよび唾液腺癌の生物学に関する関連文献を参照すると、より深い理解が得られる。