冠動脈石灰化の進行を遅らせる：ビタミンK2およびD3の補充に関するDANCODE試験からの考察

注目ポイント

• DANCODE試験では、ビタミンK2とビタミンD3の併用補充が、重度冠動脈石灰化（coronary artery calcification, CAC）の進行に及ぼす影響を評価した。
• 補充療法は、プラセボと比較して24か月間でCAC進行を52 Agatston単位抑制した。
• 本介入は、非石灰化プラークを増加させることなく、石灰化プラーク体積の進行を抑制した。
• 治療効果は、性別およびベースラインCAC重症度の各群で一貫していた。

研究背景

冠動脈石灰化（coronary artery calcification, CAC）は、動脈硬化負荷の確立した指標であり、心筋梗塞や心臓死亡を含む有害な心血管イベントの強力な予測因子である。通常、高いAgatstonスコア（≥400単位）で定量される重度CACを有する患者では、特にリスクが高い。CACはプラークの石灰化を定量的に評価する指標であるが、その経時的進行は冠動脈疾患（coronary artery disease, CAD）の増悪およびその後の臨床イベントと強く相関する。

ビタミンK2は、matrix Gla-proteinの活性化に不可欠な補因子であり、カルシウム代謝調節に関与することで血管石灰化の抑制に寄与すると考えられている。一方、ビタミンD3は、骨の健康および心血管生理に対して確立された作用を有し、炎症経路やミネラル代謝の調節にも関与する。これまでの観察研究や小規模介入研究では、これらのビタミンが血管石灰化を軽減する可能性が示唆されていたが、重度CAC患者を対象とした大規模ランダム化比較試験による決定的エビデンスは不足していた。

研究デザイン

DANCODE試験は、2023年2月から2024年2月にかけて実施された、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照ランダム化臨床試験である。ベースラインCACスコアが≥400 Agatston単位（AU）で定義される重度冠動脈石灰化を有する、平均年齢約71歳の400例が登録された。参加者は1:1に無作為化され、ビタミンK2 720マイクログラム/日とビタミンD3 25マイクログラム/日の経口投与、またはプラセボを24か月間受けた。

CACスコアを定量し進行を追跡するため、非造影心臓CTをベースライン、12か月、24か月時点で実施した。主要評価項目は、24か月時点におけるCACスコアの絶対変化量であった。サブグループ解析では、性別およびベースラインCACカテゴリー（400～999 AUおよび≥1000 AU）で層別化した。さらに、CAC＜1000 AUの143例のサブセットでは、冠動脈CT血管造影（coronary computed tomography angiography, CTA）をベースラインおよび24か月後に施行し、総プラーク体積、石灰化プラーク成分、非石灰化プラーク成分を含む詳細なプラーク構成変化を評価した。

主な結果

解析対象398例（女性30％、年齢中央値71歳、ベースラインCAC中央値903 AU）のうち、44％がCAC≥1000 AUであった。intention-to-treat解析では、ビタミンK2・D3群はプラセボ群と比較して、24か月間のCAC進行が統計学的に有意に抑制された。具体的には、CACの平均増加量は介入群で196 AU（95％CI 178～214）、プラセボ群で248 AU（95％CI 225～271）であり、群間差は-52 AU（95％CI -79～-24）で、治療群に有利であった。

この有益な効果は、両性別および層別化したベースラインCACサブグループのいずれにおいても一貫しており、初期石灰化の重症度にかかわらず幅広い適用可能性が示された。

冠動脈CTAを施行したサブグループでは、総プラーク体積は両群で同程度に増加したが、重要なことに、非石灰化プラーク体積は安定しており、群間に有意差は認められなかった。一方、石灰化プラーク体積の進行は、ビタミンK2・D3群でプラセボ群より有意に抑制され、群間差の平均は-8 mm³（95％CI -13～-2）であった。これは、本介入が、より柔らかく破綻しやすい可能性のあるプラーク成分の拡大を促進することなく、石灰化プラークの蓄積を特異的に抑制したことを示している。

安全性データは抄録内で詳細には示されていないが、重大な有害事象は報告されておらず、ビタミンK2およびD3補充療法の既知の忍容性プロファイルと整合的であった。

専門家コメント

DANCODE試験は、確立した重度冠動脈石灰化を有する患者において、ビタミンK2およびD3補充がCAC進行を遅らせるうえで有意な役割を担うことを支持する、厳密なランダム化エビデンスを提供した。石灰化プラーク体積の増大を、非石灰化（脂質リッチ）プラークの同時増加なしに抑制したことは、プラーク安定性に対する正味の有益作用の可能性を示唆し、急性冠症候群のリスク低減につながる可能性がある。

既報の観察データや小規模試験でもこれらの利点は示唆されていたが、本研究は、十分な規模のコホート、2年間の追跡期間、先進的画像モダリティの使用を含む堅牢なデザインにより、所見の妥当性をさらに強化している。

ビタミンK2がこれらの効果を発揮する機序としては、血管石灰化の強力な抑制因子であるmatrix Gla-proteinの活性化が挙げられ、これにより動脈壁内でのさらなるカルシウム沈着が防がれる可能性がある。ビタミンD3の役割は、炎症およびミネラル恒常性の調節を介してこれを補完している可能性がある。

しかし、いくつかの限界も考慮する必要がある。研究対象は主として重度CACを有する高齢患者であったため、若年者や軽度～中等度石灰化の患者への一般化可能性は不明である。また、心血管エンドポイントの減少に対する臨床的影響は評価されておらず、観察されたCAC進行抑制が実際に心イベントの減少につながるかどうかを検証するには、より長期かつ大規模な研究が必要である。

さらに、服薬遵守状況およびビタミン血中濃度については言及がなく、生物学的有効性を確認するうえで重要な情報が不足している。

結論

DANCODE試験は、24か月間のビタミンK2とビタミンD3の併用補充が、ベースラインで重度CACを有する患者における冠動脈石灰化の進行を有意に抑制することを明確に示した。石灰化プラーク体積の増大を抑えつつ、非石灰化プラーク成分を増加させないことから、本介入は、進行した動脈硬化性石灰化により高い心血管リスクを有する患者の管理における有望な補助的アプローチとなり得る。

今後の研究では、この補充療法がハードな心血管アウトカムに及ぼす影響、最適投与量の設定、より広い患者集団への適用可能性を検討する必要がある。一方で、高CAC負荷患者を管理する臨床医は、包括的な心血管リスク低減戦略の一環として、ビタミンK2およびD3の利益・リスクプロファイルを考慮することができる。

資金提供および臨床試験登録

本研究は学術的、ならびにおそらく政府または機関からの資金提供により支援されたが、提示された抄録では資金の詳細は示されていない。

本試験はClinicalTrials.govに登録されており、識別子はNCT05500443である。

参考文献

Hasific S, Øvrehus KA, Mejldal A, Hosbond S, Lambrechtsen J, Kumarathurai P, Dey D, Ravn EJ, Rasmussen LM, Gerke O, Mickley H, Diederichsen A. Vitamin K2 and D3 Supplementation in Patients With Severe Coronary Artery Calcification: The DANCODE Trial. Circulation. 2026 Aug 28;154(17):1656-1665. PMID: 42661461.

生物学的妥当性および臨床的背景を支持する関連文献として、以下が挙げられる。

• Schurgers LJ, Spronk HM, Skepper JN, et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood. 2007;109(8):3279-3283.
• Raggi P, Bellasi A, Gamboa C, et al. Menaquinone-7 supplementation to reduce vascular calcification in patients with coronary artery disease: an exploratory study. Circulation. 2020;142(6):553-562.
• Vacek JL, Vanga SR, Good M, Lai SM, Lamm ML, Howard PA. Vitamin D deficiency and supplementation and relation to cardiovascular health. Am J Cardiol. 2012;109(3):359-363.