ハイライト
- レトロゾール、アベマシクリブ、メトホルミンの三剤併用療法は、ER陽性子宮内膜腺がん患者において32%の客観的奏効率（ORR）と60%の臨床利益率（CBR）を達成した。
- 中央値無増悪生存期間（PFS）は19.4カ月で、6カ月PFS率は69.8%であった。
- CTNNB1変異を有する腫瘍では著しい効果が観察された一方、TP53変異を有する症例では奏効が見られなかった。
- 新規薬物動態学的知見として、レトロゾールとアベマシクリブとの併用投与によりメトホルミン曝露量が3倍以上に増加することが明らかになった。
序論：子宮内膜がんにおける垂直経路阻害の理論的根拠
子宮内膜がん（EC）は、特に進行または再発症例において婦人科腫瘍学における重要な課題である。内膜様型は頻繁にエストロゲン受容体（ER）陽性であり、内分泌療法に対して当初は反応するが、補償的シグナル経路の活性化により耐性が生じることが多い。前臨床的証拠から、エストロゲン受容体、サイクリン依存性キナーゼ4/6（CDK4/6）経路、およびリン酸イノシトール3-キナーゼ（PI3K）/AKT/mTOR軸の同時阻害がこの耐性を克服できると考えられている。
CDK4/6経路はECでしばしば制御不良となり、その阻害は他のホルモン依存性がん、特に乳がんにおいてレトロゾールなどの内分泌剤とのシナジーを示している。しかし、PI3K経路は内膜様型ECで最も頻繁に変異する経路である。メトホルミンは2型糖尿病治療に広く使用されるビグアナイド系薬であり、窓機会研究で子宮内膜組織におけるPI3K/mTORシグナルの抑制作用が示されている。本臨床試験（NCT03675893）では、レトロゾール/アベマシクリブの基盤にメトホルミンを追加することで、ER陽性内膜様型ECに対するシナジー効果があるかどうかを評価することを目的とした。
研究設計と方法論
対象患者群
この非ランダム化第2相試験では、25人のER陽性内膜様型子宮内膜がん患者を登録した。患者群にはさまざまなFIGOグレード（13人がグレード1、8人がグレード2、4人がグレード3）の患者が含まれていた。多くの参加者（18人がホルモン剤、7人が化学療法）が事前に全身療法を受けていた。
治療方案と評価項目
プロトコル治療は以下の三剤併用療法であった：レトロゾール2.5 mgを1日1回経口投与、アベマシクリブ150 mgを1日2回経口投与、メトホルミン500 mgを1日1回経口投与。主要評価項目は客観的奏効率（ORR）と6カ月無増悪生存率（PFS6）であった。副次評価項目には中央値無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効持続時間（DOR）、毒性プロファイルが含まれていた。
主要知見：効果と生存成績
客観的奏効
25人の評価可能な患者中、ORRは32%（95%信頼区間、14.9-53.5）であった。これには完全奏効（CR）を達成した3人（12%）と部分奏効（PR）を達成した5人（20%）が含まれていた。特に奏効持続時間が有望であり、データカットオフ時点で8人の奏効者中2人だけが病勢進行を示していたため、中央値DORは推定できなかった。
完全奏効を達成した3人の患者は、治療方案の可能性について重要な洞察を提供した。最初の患者は、1度の疾患で多発肺転移およびリンパ節転移を有し、PIK3CA、PTEN、CTNNB1変異を有していた。2番目の患者は、2度の疾患でプロゲステロン受容体（PgR）陰性の腫瘍を有し、腹膜および胸膜への広範囲浸潤とPIK3CA変異を有していた。3番目の患者は、1度の疾患でAKT1とCTNNB1変異を有し、腹壁結節を有していた。これらの3つの症例は、重篤かつ多発転移の設定での治療方案の効果を示している。
臨床的利益と無増悪生存
臨床的利益率（CBR）、すなわちORRと6カ月以上の持続安定病状（SD）の合計は60%（95%信頼区間、38.7-78.9）であった。16人（64%）が最良反応として安定病状を示し、そのうち7人が6カ月以上持続した。6カ月PFSのカプランマイヤー推定値は69.8%（95%信頼区間46.9-84.3%）、中央値PFSは19.4カ月（95%信頼区間5.7-未推定）であった。
FIGOグレード別に層別化すると、グレード1のCBRは69%、グレード2のCBRは75%であった。一方、グレード3の4人の患者はいずれも臨床的利益を得られなかった。これは、この内分泌療法ベースの三剤併用療法が低グレードでよりホルモン依存性の疾患に最も効果的であることを示唆している。興味深いことに、事前にホルモン療法を受けた患者の61%とホルモン療法未経験患者の57%が利益を得た。
翻訳的知見：反応の遺伝子的関連因子
本研究では深部分子プロファイリングを行い、反応のバイオマーカーを同定した。主な知見は、CTNNB1変異と臨床的利益との相関関係であった。一方、研究者はTP53変異を有する患者では客観的奏効が見られなかった。さらに、特定の分子プロファイル（NSMP）のない腫瘍でRB1またはCCNE1変異を有するものも治療に反応しなかった。これらの知見は、三剤併用療法が特定の分子サブセットで非常に効果的である一方、TP53変異または高グレードの漿液性様内膜様がんに対しては別の戦略が必要であることを示唆している。
薬物動態と安全性
本試験で最も驚くべき知見の1つは、薬物の薬物動態（PK）相互作用であった。薬物動態解析の結果、レトロゾールとアベマシクリブをメトホルミンと併用投与すると、メトホルミン曝露量が3倍以上に増加することが示された。この増加にもかかわらず、治療方案は非常に耐容性が高く、毒性により治療を中断した患者はいなかった。これは、PKプロファイルの変更即使っても組み合わせの安全性が高いことを証明している。
専門家のコメント
本第2相試験の結果は、ER陽性内膜様型子宮内膜がんの管理において非常に重要である。中央値PFSが19.4カ月という成績は、単独内分泌療法や再発症例における一部の化学療法レジメンと比較して特に注目に値する。メトホルミンの導入は、PI3K/mTOR経路を抑制することを主目的としていたが、複雑なPK相互作用により全体的な治療効果が向上した可能性がある。
1度と2度の腫瘍における高いCBRは、組織学的特性と分子プロファイルに基づく患者選択の重要性を強調している。CTNNB1変異が臨床的利益との関連性を持つという知見は、ECのNSMP分子サブグループで一般的な変異であるため、重要な観察である。本研究は、これらの知見を確認し、増加したメトホルミン曝露のメカニズムをさらに調査するための大規模な無作為化試験の実施を強く支持している。
結論
レトロゾール、アベマシクリブ、メトホルミンの組み合わせは、ER陽性、低〜中等度グレードの内膜様型子宮内膜がん患者にとって有望で、耐容性が高く効果的な治療戦略である。ORRが32%、中央値PFSが19カ月を超えることで、この三剤併用療法は2線目以降の重要な未充足ニーズに対処している。今後の研究では、CTNNB1の予測バイオマーカーとしての役割を検証し、この組み合わせの治療的潜在力を早期の治療ラインでも探索することに焦点を当てるべきである。
資金源と試験登録
本研究は、機関資金と製薬パートナーシップによって支援された。ClinicalTrials.gov 識別子: NCT03675893。
参考文献
Konstantinopoulos PA, Zhou N, Penson RT, et al. Letrozole, abemaciclib and metformin in endometrial cancer: a non-randomized phase 2 trial. Nat Commun. 2025;17(1):395. doi:10.1038/s41467-025-67087-8.
