注目ポイント
本ランダム化クロスオーバー試験では、軽度の急性寒冷曝露（約15℃）により振戦を誘発すると、2型糖尿病患者において24時間血糖値、空腹時血糖、ならびに高血糖時間が有意に低下した一方、前糖尿病者ではその効果は認められなかった。安静時代謝率の上昇がより大きかった中等度寒冷曝露（約4℃）では、これらの血糖改善効果は得られなかった。ベースライン空腹時血糖、年齢、および肝酵素値が反応の大きさを予測し、代謝状態と肝機能が重要な修飾因子であることが示された。
研究背景
2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）は、全球的に拡大する公衆衛生上の負担であり、糖代謝調節障害とインスリン抵抗性を特徴とする。現在の管理戦略には、生活習慣の修正、薬物療法、場合によっては肥満手術が含まれる。しかし、エネルギー消費と基質利用を増加させつつ、生活への大きな支障を伴わない新たな非薬物療法の探索は、依然として重要な課題である。
近年、寒冷曝露は、振戦性および非振戦性の機序を介して熱産生を活性化し、エネルギー消費を増加させる代謝刺激として注目されている。動物およびヒトの研究から、寒冷曝露が糖代謝に影響を及ぼし、基質利用を改善する可能性が示唆されている。しかし、糖代謝調節障害を有する個人における寒冷誘発性振戦の急性効果が血糖コントロールに及ぼす影響は、なお明確ではなかった。
研究デザイン
本研究は、オランダの南リンブルフ／マーストリヒト地域で実施されたランダム化クロスオーバー試験である。対象は、前糖尿病（n=12）または安定した2型糖尿病（n=12）を有する、40～75歳の座位中心の非喫煙男性および閉経後女性24例で、BMIは27～35 kg/m2であった。参加者は、水循環式スーツを用いた全身寒冷曝露を2回受け、安静時代謝率（RMR）を約1.5倍に増加させる軽度寒冷（15℃）と、約2.5倍に増加させる中等度寒冷（4℃）を経験した。実施順は無作為化され、参加者は温度強度について盲検化されたが、研究者は盲検化されなかった。
連続血糖モニタリングを用いて、標準化された食事および活動条件下で、各寒冷曝露介入の前後24時間にわたる間質液中グルコース値を評価した。振戦の有無は、間接熱量測定および筋電図により確認した。
主要な結果
軽度寒冷曝露および中等度寒冷曝露のいずれにおいても、両群でベースラインと比較してRMRが有意に増加した（p<0.001）。前糖尿病群では、軽度寒冷でRMRが1.53倍、中等度寒冷で1.94倍に増加し、2型糖尿病群では、曝露最終1時間において軽度寒冷で1.57倍、中等度寒冷で2.09倍に増加した。
この代謝活性化にもかかわらず、軽度寒冷曝露後に有意な糖恒常性の改善を示したのは2型糖尿病群のみであった。2型糖尿病群における主な結果は以下のとおりである。
- 24時間平均血糖値の有意な低下（-0.6 ± 0.5 mmol/L、p=0.003）
- 空腹時血糖の低下（-0.6 ± 0.8 mmol/L、p=0.019）
- 正常血糖範囲内にある時間の増加（+8.8 ± 10.3%、p=0.013）
- 高血糖時間の減少（-10.9 ± 12.9%、p=0.014）
2型糖尿病参加者において中等度寒冷曝露後、また前糖尿病参加者においていずれの寒冷曝露後も、有意な血糖改善は認められなかった。
予測解析では、ベースライン空腹時血糖、年齢、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（Alanine Aminotransferase, ALT）値が血糖低下反応の有意な予測因子として同定され、ベースラインの高血糖が強く、肝機能が良好な若年者ほど利益が大きいことが示唆された。
専門家コメント
本研究は、2型糖尿病が確立した状態における、修飾可能な血糖調節因子としての寒冷誘発性熱産生について、機序面および臨床面の重要な知見を提供する。代謝率の上昇と血糖改善が一致しなかった点、すなわち、より強い寒冷刺激（中等度寒冷）がより良好な血糖コントロールに結びつかなかった点は、急性寒冷曝露中の基質利用のみではその利益を十分に説明できないことを示唆する。
想定される生物学的機序としては、軽度寒冷による振戦性熱産生が骨格筋でのグルコース取り込みを促進すること、または褐色脂肪組織の活性化を介してインスリン感受性が改善することが考えられる。褐色脂肪組織はグルコースクリアランスの増加と関連している。前糖尿病で効果が認められなかったことは、代謝適応性または病期の違いを反映している可能性がある。
限界として、サンプルサイズが小さいこと、追跡期間が短いこと、ならびにインスリン感受性や褐色脂肪組織活性を直接測定する機序的評価が欠如していることが挙げられる。さらに、研究者が寒冷強度について盲検化されていなかったことは、バイアスを導入する可能性がある。今後の研究では、これらの課題を解消し、反復的または慢性的な軽度寒冷曝露が持続的な有益性と良好な安全性プロファイルを有するかを検証する必要がある。
結論
総じて、振戦を誘発する急性軽度寒冷曝露は、2型糖尿病患者において24時間の血糖コントロールを有意に改善し、高血糖を減少させたが、前糖尿病では同様の効果は認められなかった。ベースラインの代謝状態と肝機能は、利益の有無を決定するうえで重要であると考えられる。これらの結果は、軽度寒冷曝露が2型糖尿病管理に対する有望な補助的非薬物療法となり得ることを示している。
臨床応用に向けて基盤となる経路を解明し、寒冷曝露プロトコルを最適化するためには、より大規模なコホートと機序解析を伴う追加研究が必要である。
資金提供・登録
本研究は、オランダの保健・医療・福祉分野の知識とイノベーションのための組織（ZonMw）から資金提供を受けた（09120012010062）。ClinicalTrials.govにNCT05576025として登録されている。
参考文献
- Hashim D, Jörgensen JA, van de Weijer T, Blondin DP, Schrauwen P, Hoeks J. Acute mild cold exposure with shivering reduces 24 h glucose levels in individuals with type 2 diabetes but not prediabetes. Diabetologia. 2026 Jul 20. PMID: 42474505.
- Cedernaes J, Schiöth HB. Cold exposure and metabolic regulation: Potential roles in diabetes and obesity therapies. F1000Research. 2020;9:F1000 Faculty Rev-1140.
- van Marken Lichtenbelt WD, et al. Cold exposure and brown adipose tissue function in humans. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(12):641-650.
- Blondin DP, et al. Increased Brown Adipose Tissue Activity After Cold Exposure Improves Glucose Homeostasis in Humans. Diabetes. 2014;63(8):2489-2493.
