注目ポイント
1. 低覚醒閾値（arousal threshold, ArTH）は、閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）における一般的な病態生理学的エンドタイプであり、持続陽圧呼吸療法（positive airway pressure therapy）への不良アドヒアランスと関連することが知られているが、本研究では舌下神経刺激療法（hypoglossal nerve stimulation, HGNS）の中止予測因子でもあることが示された。
2. 低ArTHの患者では、HGNS療法において3か月時点のアドヒアランスから6か月時点の非アドヒアランスへ移行する割合が有意に高かった。
3. 低ArTH患者にみられる治療継続離脱のパターンは、1回あたりの夜間使用時間の低下や不耐容というより、使用しない夜の増加を反映していた。
4. 術前のArTHエンドタイピングは、OSA患者におけるHGNSアドヒアランスと臨床転帰を改善するための個別化されたカウンセリングおよび介入に役立つ可能性がある。
研究背景
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、世界中の成人のかなりの割合に認められる疾患であり、睡眠中の上気道の反復性虚脱を特徴とし、睡眠構築の断片化、間欠的低酸素血症、ならびに心血管系および神経認知機能の罹患を引き起こす。持続陽圧呼吸療法（continuous positive airway pressure, CPAP）は第一選択治療であるが、長期アドヒアランスは一様ではなく、その一因として低覚醒閾値（ArTH）などの患者固有の病態生理学的特性が挙げられる。低ArTHは呼吸刺激に対する感受性亢進を反映し、早期の覚醒を生じさせることで回復的睡眠を妨げ、治療遵守を低下させる。
舌下神経刺激療法（HGNS）は、CPAP不耐の中等症から重症のOSA患者に対する有効な代替療法として登場しており、神経刺激により上気道の開存性を改善する。しかし、HGNSアドヒアランスに影響する因子は十分に解明されていない。ArTHがHGNSアドヒアランスに及ぼす影響を検討することは、患者選択と長期治療成功の最適化において重要である。
研究デザイン
本後ろ向きコホート研究では、2021年1月から2023年12月にかけて、University of Pittsburgh Medical CenterおよびThomas Jefferson University Hospitalという2つの学術医療機関でHGNS植込み術を受けた成人患者を解析した。対象には、術前の睡眠ポリグラフ検査データからベースラインArTHを推定できること、およびデバイス作動後3か月と6か月の追跡時点で客観的なHGNS使用データが記録されていることが必要であった。
ArTHの状態（低ArTH/高ArTH）は、標準的な睡眠検査指標から導かれる無呼吸低呼吸指数（apnea-hypopnea index, AHI）、最低酸素飽和度、低呼吸の割合を統合した検証済みの複合アルゴリズムを用いて推定した。主要評価項目はカテゴリカルなHGNSアドヒアランスであり、デバイス作動後3か月および6か月時点において、90日間のうち70％超の夜で毎晩少なくとも4時間使用している場合と定義した。
副次評価項目には、1晩当たりの平均使用時間、使用した夜の割合、4時間以上使用した夜の割合、および1晩当たりの治療中断回数などの連続変数が含まれた。さらに、2時点間におけるアドヒアランス状態の移行パターンも検討した。
主要結果
研究コホートは160例で構成され（年齢中央値66.1歳、男性66％）、41％が低ArTH、59％が高ArTHに分類された。高ArTH患者は、低ArTH患者と比較してベースラインAHIが有意に高かった（中央値39.0回/時 vs 20.8回/時）。HGNS施行後、高ArTH群では低ArTH群よりもAHIの相対的低下が大きかった（中央値 -53.7％ vs -33.8％）。
重要なことに、低ArTHは時間経過に伴うアドヒアランス喪失と強く関連していた。具体的には、低ArTH患者の26％が3か月時点のアドヒアランスから6か月時点の非アドヒアランスへ移行したのに対し、高ArTH群では5.3％であった（オッズ比12.60、95％CI 3.70–56.10）。この離脱増加にもかかわらず、1晩当たりの使用時間および1晩当たりの中断回数は両群間で有意差を認めず、不耐容が主要因ではないことが示唆された。
これらの結果は、低ArTHが個々の治療セッション中の耐容性低下というよりも、断続的な治療中断に患者を傾きやすくすることを示している。この微妙な行動特性は、このサブグループに対する継続的な動機づけと支援の重要性を強調している。
専門家コメント
長期HGNSアドヒアランスのマーカーとして低覚醒閾値を同定したことは、治療転帰予測において従来の生理学的重症度のみを重視する見方に一石を投じる。これは、神経生理学的要因と行動学的要因が複雑に関与する、アドヒアランスの多因子的性質を示している。
臨床医は、患者層別化の精度を高めるため、術前評価にArTH評価を組み込むことを検討すべきである。強化された患者教育、行動介入、さらには必要に応じて覚醒閾値を薬理学的に調節する補助的介入などが、脆弱な患者のアドヒアランス改善に向けて検討されうる。
しかしながら、後ろ向き研究デザインであること、および追跡期間が比較的短いことから、因果関係の解釈と長期的な一般化可能性には限界がある。これらの知見を確認し拡張するためには、標準化されたArTH測定とアドヒアランス改善介入を組み込んだ前向き試験が必要である。
結論
本研究は、低覚醒閾値が、閉塞性睡眠時無呼吸における舌下神経刺激療法からの進行性離脱を予測する重要な因子であることを示す堅固なエビデンスを提供した。離脱は、使用中の不耐容というよりも主として使用しない夜の発生として現れた。ArTHエンドタイピングを臨床実践に組み込むことで、個別化されたアドヒアランスモニタリングと標的介入が可能となり、最終的にはOSA管理における治療効果と患者転帰の最適化が期待される。
資金提供およびClinicalTrials.gov
本研究について特定の資金源は報告されていない。臨床試験登録の詳細は原著には記載されていない。
参考文献
1. Kaki PC, Ravuri S, Patel SD, et al. Low Arousal Threshold and Long-Term Adherence to Hypoglossal Nerve Stimulation. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026 Sep 24; PMID: 42783377.
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3. Strollo PJ Jr, Soose RJ, Maurer JT, et al. Upper-airway stimulation for obstructive sleep apnea. N Engl J Med. 2014 Jan 23;370(2):139-49. doi: 10.1056/NEJMoa1308659.
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