はじめに
循環停止後臓器提供（donation after circulatory death、DCD）肝移植は、世界的に増大する肝グラフト需要に対応し、ドナー供給源を拡大するうえで重要な手法として確立されつつある。利用は増加しているものの、DCDグラフトは本質的に虚血再灌流障害（ischemia-reperfusion injury、IRI）に脆弱であり、非吻合部胆道狭窄（nonanastomotic biliary strictures、NAS）などの合併症を生じ、グラフト生着および患者転帰に悪影響を及ぼす。これらのリスクを軽減するため、グラフト保存品質の向上、機能評価の実施、ならびに移植成功率の改善が期待できる手段として、機械灌流（machine preservation、MP）技術が提案されてきた。しかし、各MP戦略を直接比較したデータ、特にDCDの文脈における比較データは乏しかった。本研究は、多施設国際解析により、DCD肝移植においてベンチマーク水準の成績を達成するうえで、各種MP法の有効性を検討することを目的とした。研究デザインと方法
本観察比較研究では、2014年から2024年にかけて世界30以上の移植施設で施行された成人DCD肝移植のデータを収集した。参加施設には、イタリア、オランダ、スイス、英国、米国が含まれた。研究コホートは、灌流を施したDCD肝グラフト1,538例で構成され、保存戦略により層別化された。評価した機械灌流法には、常温区域灌流（normothermic regional perfusion、NRP）単独、NRPと低温酸素化灌流（hypothermic oxygenated perfusion、HOPE）の併用、移植前に行う先行常温機械灌流（upfront normothermic machine perfusion、NMP）、移植施設到着時に実施する back-to-base（B-t-B）NMP、ならびに単独または補助的手法としてのHOPEが含まれた。対照として、確立されたDCDベンチマーキングコホート由来の冷温静置保存（cold static storage、SCS）単独の歴史的比較群を用いた。 症例はさらに、事前に定義されたドナーおよびグラフトのリスク低減基準に基づき、「ベンチマーク内」または「ベンチマーク外」に分類され、標準リスクグラフトと高リスクグラフトに対するMPの影響を重点的に評価できるようにした。アウトカム定義と測定はCore Outcome Sets法により標準化された。主要評価項目は、グラフト寿命に不利な影響を及ぼす主要合併症である非吻合部胆道狭窄（NAS）の発生率とした。副次評価項目には、1年時点のグラフト生存（graft survival、GS）および保存法ごとの合併症発生率のパターンを含めた。ドナー、グラフト、レシピエントの各変数を調整した多変量ロジスティック混合効果モデルにより、保存戦略の転帰に対する独立した影響を評価した。主な結果
解析対象となった1,538例のDCD-LTのうち、65％（995グラフト）がベンチマーク外に分類され、高リスク移植群を構成した。機械灌流の適用は一様ではなく、約半数（49％）がNRP単独または体外灌流法との併用を受けていた。 ベンチマーク内グラフトでは、NAS発生率は先行NMP（14％）とB-t-B NMP（14％）で同等であった。注目すべきことに、NRP単独およびNRP＋HOPEではNAS発生率がそれぞれ1％、2％と低く、保護的効果が示された（P < 0.001）。ベンチマーク外グラフトでは、NASはNRP＋HOPE（2％）およびNRP単独（4％）で最も少なく、B-t-B NMPでは最も高いNAS発生率（18％）を示した（P < 0.001）。先行NMPでも、B-t-B NMPと比較してNASは低値であった（9％対18％）。 多変量解析では、NRP、NRP＋HOPE、HOPEにより、ベンチマーク内外グラフト間の転帰差が収束することが示され、これらの方法が拡張基準グラフトに伴うリスクを軽減する可能性が示唆された。ロジスティック混合効果モデルでは、NRP＋HOPE（オッズ比［OR］= 0.201、95％信頼区間［CI］0.075–0.569）およびNRP単独（OR = 0.281、95％CI 0.105–0.569）に関連してNASリスクの有意な低下が認められた一方、先行NMPはNAS転帰においてB-t-B NMPまたはSCSと統計学的有意差を示さなかった。 ドナー年齢はNASに対する独立した不良因子であり（年齢1歳増加あたりOR = 1.02、95％CI 1.004–1.036）、ドナー因子と保存因子を合わせるとNAS変動の19％を説明した。これは、MELDスコア、年齢、BMIなどのレシピエント因子が寄与した3％を大きく上回った（Conditional Pseudo-R² = 0.201、Marginal = 0.187）。同様の傾向は1年グラフト生存率にも認められ、NAS発生パターンと整合していた。専門家コメント
本研究は、複数国にまたがる大規模コホートに基づき、DCD肝移植におけるMP戦略の厳密な比較エビデンスを提供している。結果は、NRPを基盤とする灌流にHOPEを併用する、あるいは併用しない方法が臨床的に有利であること、特に高リスクのドナーグラフトでその利点が顕著であることを示している。これらの方法でNAS発生率が著明に低下したことは、採取および保存中の酸素化維持と虚血障害の最小化により、胆道上皮の完全性が保たれるという生物学的根拠とも一致する。 一方、採取直後に体外灌流を開始する先行NMPは、標準的な冷温保存やB-t-B NMPと比べてNASを有意に減少させなかった。これは、開始時期および虚血曝露の差を反映している可能性がある。静置冷保存後に適用されるB-t-B NMPでは相対的にNAS率が高く、より早期に灌流を開始することが臓器品質の保持により有効であることが示唆された。 限界として、観察研究デザイン、施設間変動の可能性、ならびに10年間の収集期間中におけるMPプロトコルの変遷が挙げられる。しかし、Core Outcome Sets法の採用と、多様な移植施設にまたがる大規模サンプルにより、結果の頑健性および一般化可能性は高められている。結論と臨床的意義
本研究は、機械灌流戦略がDCD肝移植の臨床転帰、特に非吻合部胆道狭窄とグラフト生存に大きく影響することを示した。NRP単独およびNRP＋HOPEは、先行NMP、B-t-B NMP、あるいは冷温静置保存と比較して、NASに対する防御効果がより優れており、特に拡張リスクを有するドナー肝でその差が明確であった。 これらの知見は、ベンチマーク水準の成績に近づきつつ、ドナー供給を安全に拡大するために、DCDグラフトへのNRPベースのプロトコルのより広範な導入を支持するものである。MPプロトコルの最適化、病態生理学的機序の解明、および選択基準の精緻化のためには、さらなる無作為化比較試験が必要である。当面、移植施設は虚血時間の最小化を優先し、採取の早期段階から酸素化灌流を組み込むことで、DCD肝移植の成功率向上を図るべきである。資金提供およびClinicalTrials.gov
本研究は、International Perfusion Consortiumおよび参加各施設に関連する各国の資金提供機関により支援された。臨床試験登録の詳細は記載されていない。References
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