注目ポイント
– グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 receptor agonists、GLP-1 RAs）は、2型糖尿病（type 2 diabetes、T2D）患者において、嗅覚および味覚の障害リスク上昇と関連していた。
– 大規模後ろ向きコホート研究では、感覚障害全体のリスクが48％高く、特に味覚障害よりも嗅覚障害との関連がより強かった。
– これらの所見は最長2年の追跡期間を通じて一貫して認められ、臨床現場で感覚系副作用をモニタリングする重要性が示された。
研究背景
グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 receptor agonists、GLP-1 RAs）は、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus、T2D）の管理における大きな進歩であり、血糖コントロールのみならず、体重減少および心血管リスク低減にも有益性を示す。臨床現場での使用拡大に伴い、消化器症状をはじめとする既知の有害事象への注目が高まっている。しかし、感覚障害、特に嗅覚（olfaction）および味覚（gustation）に関する障害は、患者のQOLや栄養状態への影響が想定されるにもかかわらず、十分に特徴づけられていない。
嗅覚障害および味覚障害は多様な病因を有し、食欲の変化、栄養欠乏、QOL低下を招き得る。2型糖尿病（T2D）では代謝的脆弱性が存在すること、またGLP-1 RAsが広く使用されていることから、薬剤誘発性の感覚異常を同定する意義は大きい。本研究はZontag and Zontag（2026）によるもので、GLP-1 RA使用者における嗅覚・味覚障害の発生率とリスクを、他の糖尿病治療と比較して評価し、重要な知見の空白を埋めるものである。
研究デザイン
本研究は、TriNetX Global Collaborative Networkという大規模電子カルテ（electronic health record、EHR）データベースを用いた、多施設後ろ向きコホート研究であった。解析期間は2017年12月5日から2026年4月20日までで、嗅覚障害または味覚障害の既往がない、2型糖尿病（T2D）と診断された成人患者（18歳以上）を対象とした。
患者は2群に層別化された。すなわち、2型糖尿病の初回記録診断後にGLP-1 RA治療を受けた群と、GLP-1 RA曝露を受けず、代替の糖尿病治療薬が処方された対照群である。傾向スコアマッチングにより、人口統計学的因子、臨床因子、および社会経済的因子のバランスが確保され、各群438,474例からなる2つのマッチ群が形成された。
主要評価項目は、国際疾病分類（International Classification of Diseases、ICD）コードにより同定された嗅覚障害および味覚障害の発生率であり、治療開始後3か月から2年までの追跡期間中に評価された。Cox比例ハザードモデルを用いて、新規感覚障害に対するハザード比（hazard ratio、HR）および95％信頼区間（confidence interval、CI）を推定した。
主な結果
本研究では、GLP-1 RA使用者は、他の糖尿病治療を受けるマッチ対照群と比較して、嗅覚障害および味覚障害を発症するリスクが有意に高いことが示された。感覚障害全体に対するハザード比は1.48（95％CI、1.37–1.61）であり、GLP-1 RA群で48％高いリスクを示していた。
個別に解析すると、嗅覚障害はGLP-1 RA使用との関連がより強く（HR、1.81；95％CI、1.58–2.07）、味覚障害（HR、1.52；95％CI、1.35–1.71）を上回っていた。これらの上昇したリスクは、3か月から2年までの各追跡期間を通じて一貫して認められた。
大規模サンプルサイズと強固な傾向スコアマッチングにより、適応による交絡やその他のバイアスは最小化された。一方で、本研究はEHRベースのICDコードに依存しているため、軽度または潜在的な感覚症状が過小報告されている可能性があり、因果関係を確立することはできない。
専門家コメント
今回の所見は、これまで十分に認識されてこなかったGLP-1 RAsの有害事象に注意を向けるものであり、患者の服薬継続およびQOLに影響し得る。機序的には、GLP-1受容体は嗅上皮および感覚処理に関与する中枢神経系領域に発現しており、嗅覚・味覚知覚に対する直接的または間接的な薬理作用の生物学的妥当性が示唆される。
臨床実践においては、このエビデンスは、GLP-1 RAsを開始する患者の日常的モニタリングに感覚機能評価を組み込むことを支持する。臨床医は、嗅覚・味覚の変化の可能性について患者に説明し、治療選択を話し合う際にこれらの要素を考慮すべきである。
今後の研究では、これらの関連を確認する前向き研究、症状の重症度と可逆性の評価、ならびに基礎となる生物学的機序の解明が求められる。さらに、GLP-1 RA製剤の種類、用量、あるいは患者サブグループ（例：高齢者、併存疾患を有する患者）によって感覚障害に差があるかどうかを検討することは、個別化医療の発展に資する。
結論
本大規模リアルワールドエビデンス研究は、2型糖尿病の成人において、GLP-1 RA治療と嗅覚・味覚障害リスク上昇との間に注目すべき関連があることを示した。これらの所見は、治療計画において臨床医が感覚系副作用を認識し、患者へ適切に説明することの重要性を強調する。GLP-1 RAの使用が世界的に拡大する中、治療の安全性と有効性を最適化するためには、薬剤安全性監視の強化と、機序に焦点を当てた研究が不可欠である。
資金提供およびClinicalTrials.gov
本研究について、資金提供に関する開示は報告されていない。レジストリデータを用いた後ろ向き解析であるため、臨床試験としては登録されていない。
参考文献
1. Zontag J, Zontag N. Smell and Taste Disturbances Among Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Users. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026;152(8):758-765. doi:10.1001/jamaoto.2026.42348217
2. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740-756.
3. Croy I, et al. Olfactory Dysfunction and Depression – Clinical Interrelations and Potential Causality. J Neurol Sci. 2020;414:116827.
4. Camilleri M, et al. GLP-1 and the Regulation of Gastrointestinal Function: Implications for GLP-1 Receptor Agonist Therapy. Gut. 2017;66(9):1548-1559.