ハイライト
- 多施設共同FELICIA試験では、非定型子宮内膜過形成または早期グレードの子宮内膜類内膜癌を有する女性に対する妊孕性温存治療として、酢酸メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone acetate, MPA）への補助療法としてメトホルミンを評価した。
- メトホルミンを1日750 mgまたは1500 mg追加しても、MPA単独と比較して、3年無再発生存率や完全寛解率は有意に改善しなかった。
- 妊娠を希望した患者では、メトホルミン750 mg群で妊娠率および生児出生率が数値上高い傾向を示したが、統計学的有意差は認められなかった。
- メトホルミンの使用は、消化器系副作用の増加と関連した一方で、MPAに伴う体重増加を軽減し、新たな安全性上の懸念は示さなかった。
研究背景
非定型子宮内膜過形成（atypical endometrial hyperplasia, AEH）およびIA期グレード1の子宮内膜類内膜癌を含む子宮内膜腫瘍は、妊孕性の温存を希望する女性において重要な治療上の課題をもたらす。標準的な妊孕性温存治療では、しばしば酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）のような高用量プロゲスチンが用いられ、寛解を誘導し得る一方で、再発率の高さや体重増加が問題となる。メトホルミンは糖尿病（diabetes mellitus）で広く使用されるビグアナイド薬であり、インスリン感受性の改善や腫瘍代謝・増殖への直接作用を介した抗腫瘍効果が示唆されている。予備的な観察研究では、プロゲスチン療法にメトホルミンを併用することで腫瘍学的および生殖学的転帰が改善する可能性が示されていたが、高品質なランダム化比較試験のエビデンスは乏しかった。この知見の不足を補うため、FELICIA試験では、妊孕性温存の状況においてメトホルミンの併用が子宮内膜腫瘍に対する治療効果を高めるかどうかを明らかにすることを目的とした。
研究デザインと方法
FELICIA試験は、多施設で実施された前向き無作為化オープンラベル第IIb相試験である。AEHまたはIA期グレード1の類内膜腺癌が施設内で診断された18～42歳の女性が登録された。参加者は1:1:1に無作為化され、MPA単独、MPA＋メトホルミン750 mg/日、またはMPA＋メトホルミン1500 mg/日を受けた。2020年WHO基準を用いた中央病理学的レビューにより、ベースライン診断が確立され、寛解および再発の転帰は治療内容を伏せた状態で判定された。主要評価項目は治療開始から3年間の無再発生存率（recurrence-free survival, RFS）であった。副次評価項目には、完全寛解率、妊娠を試みた患者における妊娠転帰、および治療安全性が含まれた。
主要結果
解析対象は154例で、BMI中央値は24.3 kg/m2（範囲：15.6～57.1）であった。カプラン・マイヤー推定による3年RFS率は、MPA単独群（44.7%）とメトホルミン併用群全体（44.5%）でほぼ同一であり、log-rank検定でも有意差は認められなかった（P=0.825）。完全寛解率は、MPA単独群54.0%、メトホルミン750 mg群58.8%、メトホルミン1500 mg群50.9%であった。統計学的有意差には至らなかったものの、妊娠を試みた女性の妊娠率は、MPA単独群（36.8%）よりメトホルミン750 mg群（57.9%）で高く、メトホルミン1500 mg群（42.1%）よりもわずかに高かった。生児出生率も同様の傾向を示した。特筆すべき点として、メトホルミンはMPAに関連する体重増加を抑制する一方、悪心や下痢などの消化管有害事象を増加させた。試験期間を通じて、新規あるいは予期しない安全性シグナルは認められなかった。
専門家コメント
FELICIA試験は、妊孕性温存を目的とした子宮内膜腫瘍治療におけるプロゲスチンとメトホルミン併用の役割について、厳密な前向きデータを提供するものである。無再発生存率に差が認められなかったことは、この状況においてメトホルミンがMPAの腫瘍学的有効性を高めないことを示唆する。750 mg投与で妊娠率および生児出生率が改善する傾向を示した生殖学的結果は、症例数が限られていること、およびこれらの評価項目に対する正式な検出力が設定されていないことを踏まえ、慎重に解釈する必要がある。安全性プロファイルはメトホルミンの既知の作用と整合しており、MPAとの併用による相加的毒性への懸念を軽減する。
限界として、オープンラベルデザインと比較的少ない症例数が挙げられ、より小さな効果量やサブグループの利益の検出が制限された可能性がある。代謝背景や腫瘍生物学の異なる集団への一般化可能性は、今後検討が必要である。さらに、腫瘍学的制御とは独立してメトホルミンが生殖転帰に影響し得る機序についても、さらなる研究が求められる。
結論
FELICIA試験は、非定型子宮内膜過形成および早期類内膜癌に対する妊孕性温存治療としてプロゲスチン療法にメトホルミンを追加しても、3年無再発生存率や寛解率は改善しないことを示した。メトホルミンが生殖転帰および体重増加に及ぼす影響は有望に見えるものの、臨床実践を変更するにはさらなる検証が必要である。現時点のエビデンスからは、メトホルミン追加による明確な腫瘍学的利益は示されておらず、本患者集団における標準的な妊孕性温存アプローチとして、プロゲスチン単剤療法の継続使用が支持される。
資金提供および試験登録
FELICIA試験は施設内研究資金によって支援され、利益相反は報告されていない。前向きに登録されており、方法論的透明性と信頼性が確保されている。
参考文献
- Mitsuhashi A, Yamagami W, Inaba Y, et al. Effects of adjunctive metformin on recurrence-free survival and reproductive outcomes following progestin-based fertility-sparing treatment for endometrial neoplasia: Results from the FELICIA trial, a prospective, randomized, phase IIb trial with blinded central adjudication. Gynecol Oncol. 2026 Oct 14;214:66-74. PMID: 42874251.
- Yamashita H, et al. Impact of metformin on endometrial hyperplasia and cancer: A systematic review. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(3):e890-e901.
- Morice P, et al. Contemporary management of young women with endometrial cancer aiming to preserve fertility. BJOG. 2016;123(6):e136-e144.
