主なポイント
- 妊娠により、抗てんかん薬（Antiseizure Medication, ASM）の定常状態濃度は有意に低下し、とくにラモトリギン、レベチラセタム、およびオキシカルバゼピン代謝物で低下が顕著であった。
- 多剤併用療法はASMのベースラインの濃度/用量比（Concentration-to-Dose Ratio, C/D比）を変化させるが、これら薬剤の妊娠に伴う低下傾向そのものは大きく変えなかった。
- 体重は、ペランパネルを除く多くのASMでC/D比と逆相関を示し、妊娠以外の二次的修飾因子の存在が示された。
- 統制された変数があっても個人間変動は大きく残存しており、妊娠中の個別化治療薬物モニタリング（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）の必要性が支持された。
背景
てんかんは世界人口の最大1%に影響し、そのかなりの割合が生殖年齢女性である。妊娠中のてんかん管理は、生理学的変化により薬物動態が変化し、抗けいれん薬の血中濃度低下と発作リスク増加につながり得るため、特有の課題を伴う。一方で、ASM曝露が高すぎると催奇形性リスクが増加する可能性がある。発作制御を最適化しつつ胎児リスクを最小化するためには、妊娠に伴うASM濃度変化を正確に把握することが重要である。
先行研究の多くは欧米のコホートと限られたASMに集中していた。中国で実施されたWECARE前向き多施設コホート研究は、複数のASMにおける妊娠中の影響を定量化し、多剤併用療法や体重などの患者因子の影響を明らかにする包括的な縦断データを提供する。
主要内容
研究デザインと方法
WECARE研究では、2019年から2025年にかけて中国の複数施設で、18～45歳のてんかん女性947例を登録した。計1,638検体において、定常状態のトラフASM濃度を縦断的に測定し、非妊娠時（1,187検体、821例）と妊娠時（451検体、228例）の両方を解析した。主要薬物動態評価項目はC/D比であり、投与量補正後の血漿濃度を示す標準的指標である。
妊娠週数、併用ASM（多剤併用療法）、および人口統計学的変数（とくに体重）がASMのC/D比に及ぼす独立した影響を、個人間変動を調整しながら評価するため、モデル平均化を用いた線形混合効果モデルが採用された。
特定ASMにおける妊娠中の薬物動態変化
- ラモトリギン：妊娠中の低下が最も顕著であり、C/D比は第1三半期で約29%、第2三半期で54%、第3三半期で63%低下した（すべてp < 0.001）。32週時点での最下点では、投与量補正後濃度が65.8%低下しており、妊娠中のグルクロン酸抱合亢進に伴うクリアランス増加が示唆された。
- レベチラセタム：各三半期で有意な低下を示し、それぞれ26%、40%、31%低下した。24週時点でC/D比が最小となり（-35.5%）、これは妊娠による腎クリアランス増加および分布容積増大と整合する。
- オキシカルバゼピン代謝物（MHD）：第1～第3三半期でそれぞれ23.1%、32.6%、44.3%低下し、代謝亢進および腎排泄機序の増加と一致した。
- ラコサミド：第2三半期にのみ、軽度ながら統計学的に有意な低下（-10.8%）を示した。
- ペランパネル：妊娠中に濃度上昇傾向を示したが、検体数が少なく、多剤併用の交絡もあるため、さらなる検討が必要である。
多剤併用療法および薬物間相互作用の影響
参加者の約64.3%がASM多剤併用療法を受けていた。併用ASMは主としてベースラインのC/D比に影響し、妊娠外での定常状態濃度を変化させたが、妊娠に伴う濃度低下の傾きやパターンを有意に変えることはなかった。いくつかの薬物間相互作用が同定され、特定のASMの組み合わせが妊娠とは独立して血中濃度を修飾し得ることが示された。
人口統計学的共変量
体重が高いほど、ペランパネルを除くすべての測定ASMでC/D比は低かった。これは、分布容積増大およびクリアランス機序の影響を反映している。個人間変動は、測定された共変量よりもC/D比の主要な決定因子として残存しており、妊娠中のASM薬物動態の複雑さを示している。
先行研究との比較および外部検証
これらの知見は、妊娠中にラモトリギンのクリアランスが著明に増加することを示した欧州および北米の先行研究を支持する。本研究は、アジア人集団における複数の他ASMに関するデータを新たに加え、多剤併用の状況を評価した点で独自性がある。
また、中国人てんかん女性におけるAntiEpileptic Drug Monitoring in PREgnancy（EMPiRE）モデルの外部検証研究でも、妊娠中の発作リスク監視の重要性が示され、薬物動態の変動が臨床転帰に影響すること、および予測モデルは実臨床応用のためになお改良を要することが裏付けられた。
専門家コメント
ASMにおける妊娠関連の薬物動態変化は、主として肝代謝亢進（とくにラモトリギンのグルクロン酸抱合）および腎クリアランス増加（レベチラセタムやオキシカルバゼピン代謝物など）によって生じる。血漿濃度の低下はbreakthrough seizuresのリスクを高め、母体および胎児に悪影響を及ぼし得るため、これらの変化は頻回のモニタリングを必要とする。
本研究は、妊娠全期間を通じてこれらの低下を堅牢に定量化し、多剤併用療法や体重といった臨床的に重要な修飾因子を明らかにした。多剤併用療法はベースライン曝露量を変化させる一方で妊娠中の低下自体は変えないという結果は、妊娠中の複雑な相互作用調整よりも、個々の薬物動態と臨床反応に焦点を当てたモニタリング戦略を簡素化する。
しかし、個人間変動が大きいことから、妊娠中のてんかん管理における中核として個別化TDMが依然として重要である。TDMは、けいれん抑制と催奇形性リスクのバランスを取りながら、治療濃度を維持するための用量調整を導くべきである。
臨床現場では、これらのデータは、妊娠中のラモトリギンおよびレベチラセタムに対して予防的な増量プロトコルを採用し、産後は毒性回避のため計画的に減量することを支持する。体重に基づく投与の考慮も、治療最適化にさらに寄与し得る。
一方で、標準化されたTDMプロトコルや用量調整閾値の確立にはなお課題があり、とくにペランパネルのような十分に検討されていないASMでは重要である。さらに、観察された妊娠中の低下が発作頻度や妊娠転帰に及ぼす臨床的影響については、さらなる研究が必要である。
結論
WECARE多施設コホート研究は、妊娠がASMのC/D比低下の主要因であり、とくにラモトリギン、レベチラセタム、およびオキシカルバゼピン代謝物で低下が顕著であることを示す、包括的かつ高品質なエビデンスを提供した。多剤併用療法と体重は二次的修飾因子として作用するが、妊娠中の低下パターンを本質的には変えなかった。
これらの知見は、妊娠期間を通じた個別化TDMと用量管理が、発作制御を最適化し、母体および胎児のリスクを最小化するうえで不可欠であることを再確認させる。今後の研究では、これらの薬物動態学的知見に基づく投与アルゴリズムの妥当性検証と、神経発達転帰および産科転帰へのトランスレーショナルな影響の解明が求められる。
参考文献
- Duan Y, Huang S, Sha L, et al.; WECARE study group. Gestational Changes in Antiseizure Medication Concentrations and the Impact of Polytherapy: A Prospective Multicenter Cohort Study in China. Neurology. 2026 Sep 2;107(7):e218456. doi:10.1212/WNL.0000000000218456. PMID: 42685297.
- Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al.; EURAP Study Group. Pharmacokinetics of lamotrigine during pregnancy and puerperium: a population study. Neurology. 2013;80(15):1474-1478. doi:10.1212/WNL.0b013e31828ea17f. PMID: 23532503.
- Vajda FJ, O’Brien TJ, Graham J, et al. Antiepileptic drug dosage and new seizures during pregnancy: a prospective study. Seizure. 2014;23(1):72-76. doi:10.1016/j.seizure.2013.10.002. PMID: 24291108.
- Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al.; EURAP Study Group. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011;10(7):609-617. doi:10.1016/S1474-4422(11)70060-4. PMID: 21783466.
- Sheng J, Xu R, Dai L, et al. External validation of the AntiEpileptic Drug Monitoring in PREgnancy (EMPiRE) model for predicting seizures in pregnant women with epilepsy. BMC Pregnancy Childbirth. 2023 Jul 11;23(1):505. doi:10.1186/s12884-023-05822-z. PMID: 37434124.
- Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al.; NEAD Study Group. Executive function at age 4 years after prenatal antiepileptic drug exposure. Neurology. 2024 Jun 25;102(12):e209448. doi:10.1212/WNL.0000000000209448. PMID: 38810172.
