注目ポイント

• 選択的経口オレキシン2受容体作動薬（Orexin 2 Receptor Agonist, OX2R作動薬）であるアリコレキソン（alixorexton）は、ナルコレプシー1型患者の覚醒維持をプラセボと比較して有意に改善し、Maintenance of Wakefulness Test（MWT）における平均睡眠潜時の延長として示された。
• 4 mg、6 mg、8 mgの各用量を1日1回6週間投与した結果、日中過度の眠気およびカタプレキシー症状の臨床的に意味のある軽減が認められた。
• アリコレキソンの安全性プロファイルは概ね許容可能であり、有害事象は既知のOX2R作動薬のオンターゲット作用と整合し、管理可能であった。
• Vibrance-1試験の結果は、アリコレキソンを第3相試験へ進めることを強く支持しており、ナルコレプシー1型患者に対する有望な新規治療選択肢となる可能性を示している。

研究背景

ナルコレプシー1型は慢性の神経疾患であり、主として日中過度の眠気、カタプレキシーと呼ばれる突然の筋緊張低下、ならびに夜間睡眠の断片化を特徴とする。この疾患は、視床下部に存在するオレキシン（ヒポクレチン）産生ニューロンの選択的喪失により生じ、特にオレキシン2受容体（Orexin 2 Receptor, OX2R）を介したシグナル伝達の低下を来す。現在の治療は対症療法にとどまり、根本的なオレキシン欠乏を是正せず、カタプレキシーを確実に予防するものでもないため、標的治療への未充足医療ニーズが明らかである。

オレキシン補充または受容体作動は、覚醒を回復しカタプレキシーを軽減するうえで合理的な治療戦略である。これまでのOX2R作動薬を検討した第2相試験では有望な結果が示されており、今回、アリコレキソンという新規の経口選択的OX2R作動薬について、安全性、忍容性、有効性をナルコレプシー1型で評価した。

試験デザイン

Vibrance-1試験は、多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の第2相試験であり、米国、欧州、オーストラリアの46施設で実施された。国際睡眠障害分類第3版の基準に基づきナルコレプシー1型と診断され、ポリソムノグラフィーおよびMultiple Sleep Latency Test（MWT）、または脳脊髄液（CSF）ヒポクレチン1低値により確認された18～70歳の成人患者が登録された。

参加者（n=92）は、アリコレキソン経口投与4 mg、6 mg、8 mg、またはプラセボを1日1回、6週間投与する4群に1:1:1:1で無作為割り付けされた。無作為化は地域およびベースラインの週当たりカタプレキシー発作頻度で層別化された。試験は二重盲検で行われ、参加者、治験責任医師、評価者はいずれも治療割り付けを盲検化されていた。治療期間終了後、参加者は7週間の非盲検延長試験に移行可能であった。

主要有効性評価項目は、Maintenance of Wakefulness Testにおける平均睡眠潜時（mean sleep latency, MSL）のベースラインから第6週までの変化であった。安全性は、治療関連有害事象（treatment-emergent adverse events, TEAEs）のモニタリングにより評価された。本試験はClinicalTrials.gov（NCT06358950）に登録され、完了している。

主要結果

153名のスクリーニング対象者のうち、92名がアリコレキソン4 mg（n=23）、6 mg（n=22）、8 mg（n=24）、またはプラセボ（n=23）に無作為割り付けされた。平均年齢は33.5歳で、女性が多数を占めた（62%）。ベースラインの臨床特性は各群で概ね均衡していた。

6週時点で、MWTにおける平均睡眠潜時はプラセボと比較してアリコレキソンで著明に改善し、覚醒維持能の向上が示された。具体的には以下のとおりである。

• プラセボ群のMSLは2.3分（SD 2.7）であった。
• アリコレキソン4 mg群：24.0分（SD 8.7）。
• アリコレキソン6 mg群：25.9分（SD 9.4）。
• アリコレキソン8 mg群：28.2分（SD 11.4）。

プラセボ群と比較した最小二乗平均変化量は、すべてのアリコレキソン用量で有意であり、4 mgで22.2分（95% CI 17.2–27.2; p=0.0099）、6 mgで24.1分（19.0–29.1; p<0.0001）、8 mgで26.0分（21.0–31.0; p<0.0001）であった。これらの明確な改善は、覚醒を維持する能力の臨床的に意味のある向上を示している。

日中過度の眠気やカタプレキシー頻度の減少を含む副次評価項目についても良好な影響が認められたが、要旨には詳細データは明示されていない。

安全性については、アリコレキソン群で少なくとも5%に認められ、かつプラセボ群より高頻度であった治療関連有害事象として、頻尿（55%）、不眠（28%）、唾液分泌過多（25%）、尿意切迫（14%）、霧視（14%）、多汗（7%）が挙げられた。これらはOX2Rのオンターゲット薬理作用と整合しており、概して管理可能で、広範な中止には至らなかった。

専門的考察

本試験は、選択的OX2R作動の治療可能性がナルコレプシー1型の中核症状に対して有効であることを、厳密な第2相データとして裏付けた。検証済みの客観的覚醒指標におけるMSLの大幅かつ用量依存的な改善は特に注目され、日中の機能改善へ直接つながる所見である。安全性プロファイルは予想される受容体媒介作用と整合しており、慢性疾患におけるアリコレキソンの忍容性を示唆している。

限界としては、二重盲検治療期間が比較的短いこと、および本公表要旨ではカタプレキシー頻度の減少や生活の質などの副次有効性評価が詳細に報告されていない点が挙げられる。任意参加の非盲検延長試験および今後の第3相試験から得られる長期安全性・有効性データが、臨床応用には不可欠である。

生物学的には、これらの結果は、オレキシン欠乏が覚醒促進性ニューロン回路を障害するナルコレプシー1型の病態生理と一致している。OX2R作動薬によりオレキシンシグナルを薬理学的に回復させることは、現在利用可能な刺激薬や抗カタプレキシー薬による対症療法を超える可能性を有する、機序に基づいた標的治療戦略である。

結論

Vibrance-1第2相試験の結果は、アリコレキソンがナルコレプシー1型に対する有望な経口オレキシン2受容体作動薬であることを示した。覚醒の有意な改善と症状緩和に加え、許容可能な安全性プロファイルも確認されており、より長期の治療期間における有効性と安全性を検証するため、第3相試験での継続的な評価が望まれる。本薬剤は、オレキシン経路を直接標的とすることで、既存治療よりも中核症状をより効果的に是正し、ナルコレプシー治療のあり方を変える可能性を秘めている。

資金提供およびClinicalTrials.gov

本研究はAlkermesから資金提供を受けた。臨床試験登録番号：NCT06358950。

参考文献

• Plazzi G, Grunstein RR, Mignot E, et al. Safety, tolerability, and efficacy of alixorexton, a selective orexin 2 receptor agonist for narcolepsy type 1 (Vibrance-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2026 Aug 24. PMID: 42636845.
• Scammell TE. Narcolepsy. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2429-36. doi:10.1056/NEJMra1413025.
• Chieffi S, Salomone C, Spanò D, et al. Orexin receptor agonists and antagonists: Challenges in the treatment of narcolepsy and insomnia. Eur J Pharmacol. 2022;922:174866.