注目ポイント
- TROP2 は子宮内膜類内膜癌および漿液性癌に広く発現しており、ADC の標的として幅広い適用可能性を有する。
- HER2 と葉酸受容体α（folate receptor alpha, FRα）の発現は、高悪性度の漿液性腫瘍または漿液性様腫瘍のうち、p53 異常および関連するゲノム異常を伴うより限局した集団を規定する。
- HER2 の発現は ERBB2 遺伝子異常と強く相関し、FRα 陽性は TP53 変異および ARID1A・PTEN 異常の頻度低下と関連する。
- TROP2/HER2/FRα のトリプルネガティブ発現（3 者すべての欠如）はまれであり、子宮内膜癌におけるバイオマーカーに基づく精密 ADC 治療の可能性を裏づける。
背景
子宮内膜癌（endometrial carcinoma, EC）は、先進国において最も頻度の高い婦人科悪性腫瘍であり、多様な組織型および分子プロファイルを示し、それぞれ予後や治療反応性が異なる。従来の類内膜型と漿液性型という分類は形態学的・臨床的差異を反映しているが、近年では、POLE 変異型、マイクロサテライト不安定性／ミスマッチ修復欠損（microsatellite instability/mismatch repair-deficient, MSI/MMRd）、p53 異常型、および no specific molecular profile（NSMP）を含む分子分類が、より精緻な予後層別化と治療指針の提供に寄与している。
外科治療および化学療法の進歩にもかかわらず、高悪性度かつ侵攻性の高い EC に対する治療選択肢は依然として限られており、抗体薬物複合体（antibody-drug conjugates, ADCs）などの分子標的治療への関心が高まっている。ADCs は腫瘍関連表面抗原を利用して細胞障害性薬剤を選択的に送達し、全身毒性の軽減を目指す。しかし、EC における臨床応用には、分子および組織学的層別ごとに作用可能な表面標的の包括的な評価が不可欠である。
主要内容
表面抗原の統合発現プロファイリング
De Tommasi ら（2026）による後ろ向き組織マイクロアレイ（tissue microarray, TMA）研究では、312 例の EC（類内膜型 n=158、漿液性型 n=154）を対象に、栄養膜細胞表面抗原 2（trophoblast cell-surface antigen 2, TROP2）、葉酸受容体α（FRα）、およびヒト上皮成長因子受容体 2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）の発現が評価された。
– TROP2: 免疫組織化学スコア（H-score）で定量すると、TROP2 は広範な発現を示し、H-score の中央値は類内膜癌で 280、漿液性癌で 200 であった。これは、分子分類および組織学的分類を超えて広く分布するバイオマーカーであることを示す。
– HER2: EC 特異的基準および胃癌基準（DESTINY-PanTumor02 試験の基準など）を用いて評価したところ、HER2 は主として grade 3 腫瘍で 2+/3+ の膜発現を示し、漿液性癌で 22.5％、類内膜癌で 8.9％と、漿液性癌により多く認められた。HER2 発現は ERBB2 遺伝子異常と高い一致を示し、分子学的整合性が確認された。
– FRα: 腫瘍細胞の 75％以上で 2+ 以上の膜染色を示す場合を陽性と定義すると、FRα 陽性は高悪性度の漿液性／漿液性様腫瘍に集中しており（漿液性癌 20.1％、類内膜癌 4.4％）、p53 異常腫瘍に限局し、POLE 変異型および MSI/MMRd 分子群では明らかに認められなかった。
分子分類とゲノム背景
分子サブクラス分類により、以下の明確な発現パターンが示された。
– p53 異常群は予後不良と関連し、TP53 変異が豊富で、HER2 および FRα の陽性が集積していた。
– POLE 変異型および MSI/MMRd 腫瘍は、一般に良好な転帰と高い腫瘍変異負荷を示すが、FRα 発現は概して欠如していた。
ゲノム解析はこれらの所見を支持した。
– HER2 2+/3+ 発現は、ERBB2 遺伝子増幅または活性化変異と有意に相関していた。
– FRα 陽性腫瘍では TP53 異常が豊富である一方、ARID1A および PTEN 変異は少なく、治療感受性に影響しうる独自の分子背景が示唆された。
抗体薬物複合体（antibody-drug conjugates, ADCs）治療への示唆
EC における ADC 標的の不均一な発現は、バイオマーカーに基づく患者層別化の必要性を強調する。
– TROP2 は広範に発現しており、EC の各組織型を通じた汎用的 ADC 標的候補としての役割を支持し、治療適格患者の拡大につながる可能性がある。
– 攻撃性の高い高悪性度腫瘍の限られた集団における HER2 および FRα 陽性は、特に漿液性または漿液性様の p53 異常 EC に対する、これら標的を狙った個別化 ADC 治療の機会を示す。
– TROP2/HER2/FRα のトリプルネガティブ腫瘍が稀少であること（1.9％のみ）は、ほとんどの EC 患者が表面抗原標的治療の候補となりうることを示唆する。
分子サブタイプと ADC 標的発現によって特徴づけられた patient-derived xenograft（PDX）モデルなどの前臨床・トランスレーショナル研究は、これらの知見をさらに支持し、ADC の有効性、耐性機序、併用戦略を評価するための基盤を提供する。
専門家コメント
この統合的発現プロファイリングは、分子病理学、免疫組織化学、およびゲノムデータの交点を活用して ADC 介入を個別化する、子宮内膜癌における精密医療への重要な一歩である。
TROP2 の広範な発現は、HER2 および FRα の限局した分布と対照的であり、腫瘍生物学と異質性を反映している。HER2 と ERBB2 異常の関連は、承認済み HER2 標的 ADC が臨床的有益性を示している乳癌や胃癌での知見と一致する。FRα が p53 異常の高悪性度腫瘍に限局して発現することは、卵巣癌や肺癌でみられる類似パターンを想起させ、明確な適応領域を有する ADC 標的としての潜在性を強調する。
臨床的には、ADC の有効性は十分な標的抗原密度と腫瘍へのアクセス性に依存するため、分子サブタイプと組織型による層別化は患者選択に不可欠である。さらに、分子およびゲノム背景は感受性または抵抗性を予測しうる。例えば、FRα または HER2 を欠く腫瘍は、それぞれの ADC から利益を得にくく、治療方針決定に影響する。
一方で、課題も残されている。免疫組織化学スコアリングにおける観察者間変動、陽性判定の最適カットオフ、ならびに腫瘍内不均一性について標準化が必要である。翻訳後修飾の影響や、腫瘍進化あるいは治療圧下でのこれら抗原の動的発現についても、さらなる検討が求められる。
EC における HER2 評価ガイドラインは、乳癌および胃癌の枠組みを参考にしつつも、疾患特異的な妥当性確認が必要であり、FRα および TROP2 の評価基準も、臨床試験および日常診療に向けて整合化する必要がある。
今後の研究では、ADC の併用療法、耐性機序、ならびに反応性や有害事象を予測する潜在的バイオマーカーも検討すべきである。
結論
子宮内膜癌の組織型および分子分類を横断した TROP2、FRα、HER2 の統合発現プロファイリングにより、トランスレーショナルな意義を有する、相違かつ相補的な発現パターンが明らかとなった。
TROP2 は広く適用可能な標的である一方、HER2 と FRα は p53 異常および特定のゲノム異常を伴う、高悪性度で侵攻性の EC の一部を規定する。この分子情報に基づく状況は、子宮内膜癌における治療選択肢を拡大する個別化 ADC 戦略を後押しする。
標準化されたバイオマーカー評価と、前臨床モデルでの機能的検証を組み合わせることで、ADC の臨床開発が加速し、患者転帰の最適化が期待される。
参考文献
- De Tommasi O, Palmieri L, Bellone S, et al. Integrated expression profiling of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP2), folate receptor alpha (FRα), and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in endometrial cancer across molecular classes, genomic alterations, and histologic subtypes. Gynecol Oncol. 2026 Aug 7;212:72-79. PMID: 42567118. doi:10.1016/j.ygyno.2026.08.002.
- Choi J, Santin AD. Establishing a comprehensive panel of patient-derived xenograft models for high-grade endometrial carcinoma: molecular subtypes, genetic alterations, and therapeutic target profiling. Neoplasia. 2025 Jun;64:101158. PMID: 40199194. doi:10.1016/j.neo.2025.101158.
- Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73. PMID: 23636398.
- Moroney JW, Matei D. Targeting p53 in endometrial cancer: Are we getting closer? Gynecol Oncol. 2018 Sep;150(3):545-553. PMID: 29944443.
- Matulonis UA, Santin AD, Cohen RB, et al. First-in-human study of sacituzumab govitecan in patients with advanced/recurrent endometrial cancer. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl):5591. doi:10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.5591.