注目ポイント
- Bridge to HOPE試験（NCT05045794）により、静的低温保存（SCS）と比べて、終末虚血期の門脈—静脈性HOPEが優越であることが示され、early allograft dysfunction（EAD）は37.3%から20.2%へ低下した。
- HOPE治療は、extended criteria donor（ECD）グラフトのレシピエントにおいて、入院期間の短縮と代謝機能スコア（MEAF）の改善に関連した。
- 早期機能の改善にとどまらず、HOPEは胆汁脂質分泌を改善し、胆汁酸毒性を軽減することで、長期的な非吻合部胆管狭窄（NAS）を抑制する可能性がある。
- 新たなエビデンスでは、HOPEに免疫調節作用があり、ドナー特異的制御性T細胞を増加させ、肝細胞癌（HCC）の再発を抑える可能性が示唆されている。
背景
肝移植（LT）は、末期肝疾患および肝細胞癌（HCC）に対する根治的治療である。しかし、高品質ドナー臓器の慢性的不足により、循環停止後臓器提供（DCD）や高齢脳死ドナー（DBD）由来グラフトを含むextended criteria donor（ECD）グラフトの使用が増加している。これらの「マージナル」臓器は虚血再灌流障害（IRI）を受けやすく、その臨床像はearly allograft dysfunction（EAD）、primary non-function（PNF）、および非吻合部胆管狭窄（NAS）などの長期胆道合併症として現れる。
従来の静的低温保存（SCS）は受動的な保存法であり、温虚血および冷虚血の過程で生じる代謝的負債やミトコンドリア障害を十分に軽減できない。低温酸素化機械灌流（HOPE）は、細胞のエネルギー状態（アデノシン三リン酸［ATP］レベル）を「再充電」し、再灌流時の酸化ストレスの急増を緩和することを目的とした動的保存戦略として登場した。欧州の研究ではすでに有益性が示唆されていたが、輸送時間が長く、ドナー背景も異なる米国の移植環境における門脈—静脈性HOPEの臨床的有用性は、最近の大規模ランダム化臨床試験の完了まで、なお確定していなかった。
主要内容
Bridge to HOPE試験：米国における画期的多施設研究
Bridge to HOPE試験（Reich et al., JAMA Surgery 2026）は、米国の移植診療における重要な転換点を示すものである。この多施設ランダム化オープンラベル試験では、米国15施設でECD肝（DBDおよびDCD）のレシピエント219例が登録された。本研究では「back-to-base」アプローチが用いられ、肝はSCSで搬送された後、VitaSmartシステムを用いて移植前に少なくとも2時間の門脈—静脈性HOPEを受けた。
主要有効性評価項目であるEADは、HOPE群で20.2%とSCS群の37.3%より有意に低く、非劣性と優越性の双方が達成された（P = .005）。さらに、Model for Early Allograft Function（MEAF）スコアもHOPE群で有意に改善した（4.28対4.82、P = .03）。臨床効率も向上し、入院期間（LOS）が短縮するハザード比は1.32で、HOPE群に有利であった（P = .04）。1年生存率は同等であったが、事後解析では、HOPE処理グラフトにおいてClavien-Dindo分類≥IIIaの重大合併症およびNASによるグラフト喪失の減少が示唆された。
世界的エビデンスと比較RCT
米国の所見は、Am J Transplant（2025/2026）で報告されたフランスの多施設ランダム化比較試験（NCT03929523）とも一致している。この研究では、ECD-DBDグラフト262例を対象に、HOPEによりSCS対照群の30.5%から17.6%へEADが低下した（P = .01）。特に、冷虚血時間が長い（6時間超）グラフトを受けた高齢レシピエントで最も大きな利益がみられ、重篤合併症は72%から26%へ減少した（P = .005）。さらに、通常のDBDドナーに焦点を当てた別の欧州試験（Ann Surg 2023）では、低リスクドナーに対する日常的使用は必須ではない可能性がある一方で、ドナーリスク指数（Donor Risk Index）>1.70の高リスクドナーでは利益が顕著であることが示された。
機序的知見：胆道保護と代謝回復
HOPEの最も重要な利点の一つは、胆道系への作用である。胆管上皮細胞（cholangiocytes）はIRIに対して極めて感受性が高い。JHEP Reports（2025）に掲載された、胆汁成分の質量分析を用いた研究では、HOPE処理肝で胆汁脂質分泌が改善し、胆汁中の胆汁酸／ホスファチジルコリン比が低下することが示された。HOPEは、血清胆汁酸値の正常化を促進し、肝内蓄積を抑えることで、NAS発症の主要因である胆汁酸毒性に対する保護的な防壁として機能する。
さらに、ブタDCDモデル（Am J Transplant 2026）では、灌流タイミングの違いが比較され、終末虚血期HOPEおよび持続HOPEは、開始時HOPEよりも乳酸クリアランスの改善、ミトコンドリア機能の保護、炎症性サイトカイン放出の抑制に優れていることが示された。
免疫調節作用と腫瘍学的意義
最近のトランスレーショナル研究（Liver Transpl 2025）では、HOPEがドナー肝の免疫原性を有意に変化させることが明らかになった。HOPE処理グラフトのレシピエントでは、移植3か月後にドナー特異的CD4+FOXP3+CD127lo制御性T細胞（Tregs）の頻度上昇と、CD8+ T細胞の同種反応性の低下が認められた。この分子レベルでの再調整が、複数コホートで観察された拒絶反応率低下を説明する可能性がある。
さらに注目すべきことに、HOPE-REAL研究（JHEP Rep 2026）は腫瘍学的利益を示唆している。HCC患者599例のマッチドコホートでは、HOPE処理肝の再発率は6.9%にとどまった。非灌流の外部コホートと比較すると、HOPE処理レシピエントの5年全生存率は有意に高かった（84%対74%、P = .034）。進行中のHOPE4Cancer試験（NCT06717919）では、この移植片内の炎症促進的環境の低減が、腫瘍細胞の播種および再発を直接抑制するかどうかが検討されている。
専門家コメント
現在のエビデンスは、マージナル肝グラフトに対する「SCSのみ」の時代が終わったことを示している。専門家は、「back-to-base」の門脈灌流モデルは非常に実用的であると強調している。Normothermic Machine Perfusion（NMP）では、しばしば専用機器やチームがドナー施設へ移動して「organ-running」を行う必要があるのに対し、HOPEはレシピエント肝切除の最中にレシピエント側施設で開始できる。このため、物流上の複雑さとコストを最小化しつつ、代謝回復の時間窓を最大化できる。
ただし、最適な灌流時間をめぐる議論は残されている。2時間が標準ではあるが、手術日程に対応するため、より長時間を検討する施設もある。さらに、門脈—静脈性HOPEは高い有効性を示す一方で、特にNAS低減の観点から、DCDグラフトに対して門脈と肝動脈の二重灌流が追加的利益をもたらすかどうかはなお議論が続いている。現在のガイドラインはこれらの試験結果を反映し始めており、機械灌流をECD臓器保存の新たな「ゴールドスタンダード」とする方向へパラダイムシフトが進んでいる。
結論
低温酸素化灌流は、実験的概念から、肝移植における虚血再灌流障害の課題に直接対応する、臨床的に検証済みの実践的介入へと移行した。Bridge to HOPE試験は、米国での広範な導入に必要な決定的エビデンスを提供し、単純な終末虚血期の門脈—静脈性灌流であっても、早期グラフト機能と患者回復を大きく改善し得ることを実証した。今後の研究では、HOPEが薬剤送達プラットフォームとして機能する可能性（たとえば、パイロット研究でみられたサイトカイン吸着）や、腫瘍学的転帰に対する長期的影響が焦点となるであろう。現時点では、HOPEはドナー臓器プールの拡大とextended criteria transplantationの安全性確保に不可欠な手段として位置づけられる。
参考文献
- Reich DJ, et al. Portal-Venous Hypothermic Oxygenated Perfusion for Liver Transplant: A Randomized Clinical Trial. JAMA surgery. 2026; PMID: 42201712.
- Schlegel A, et al. Long-term outcomes after hypothermic oxygenated machine perfusion and transplantation of 1,202 donor livers in a real-world setting (HOPE-REAL study). J Hepatol. 2025;82(1):97-106. PMID: 38969242.
- Muller X, et al. A French multicenter randomized controlled trial of hypothermic oxygenated perfusion in extended criteria donor liver transplantation. Am J Transplant. 2026;26(3):607-620. PMID: 41110608.
- Boteon YL, et al. Effects of hypothermic oxygenated machine perfusion on bile composition after liver transplantation – Findings from a randomized controlled trial. JHEP Rep. 2025;8(2):101647. PMID: 41551407.
- Czigany Z, et al. Hypothermic oxygenated machine perfusion influences the immunogenicity of donor livers in humans. Liver Transpl. 2025;31(3):311-322. PMID: 39172015.
