章节结构
亮点
背景与未满足的临床需求
研究设计与方法
主要结果
临床解释
局限性和可推广性
实践和研究的意义
资金来源与试验注册
参考文献
亮点
在一项随机、安慰剂对照、双盲2期试验中，12周的睾酮环戊酸酯改善了根治性前列腺切除术后有症状性低睾酮的前列腺癌幸存者的性活动。
睾酮治疗还改善了性欲、负面情绪、体成分、负重爬楼功率和最大有氧能力，而勃起功能没有显著变化。
两组中均无参与者在12周干预期内出现生化复发（定义为PSA≥0.2 ng/mL）。
这些发现具有临床意义，但应被视为概念验证。该试验规模不够大或时间不够长，无法确定长期肿瘤安全性。
背景与未满足的临床需求
睾酮替代疗法长期以来在前列腺癌幸存者护理中占据着困难的位置。一方面，症状性低睾酮在老年男性中很常见，会严重影响性欲、精力、情绪、体成分、运动能力和整体生活质量。另一方面，由于担心刺激残留的恶性细胞，许多医生对有前列腺癌病史的男性使用睾酮持谨慎态度。
这种紧张关系对于接受根治性前列腺切除术且有持久生化缓解的低风险、局限性前列腺癌患者尤其相关。这些患者中的许多人接受治疗后可存活数年或数十年。其中一部分人发展或继续经历生化低睾酮，表现为性欲减退、勃起障碍、疲劳和幸福感下降等症状。然而，指南建议一直保持谨慎，主要是因为缺乏随机试验数据。大多数可用证据来自回顾性系列研究、小规模前瞻性队列研究和专家意见。
Bhasin等人的试验直接解决了这一证据缺口。研究者不是问睾酮在前列腺癌后是否普遍安全，而是研究了一个高度选择的人群：接受根治性前列腺切除术治疗的局限性、低级别前列腺癌患者，术后PSA未检出至少2年，并有症状性低睾酮的记录。这种狭窄的设计很重要，因为它将科学问题与一个现实的临床情景相匹配，在这种情景中，治疗可能带来的生活质量改善可能会促使重新评估长期存在的假设。
研究设计与方法
这是一项在2个学术医疗中心进行的随机、安慰剂对照、双盲、平行组2期临床试验。40岁及以上的男性如果之前因局限性、低级别前列腺癌接受过根治性前列腺切除术，特别是Gleason评分为6（3+3）或7（3+4），PSA未检出至少2年，平均两个睾酮值低于275 ng/dL并伴有低睾酮症状如性欲减退、勃起功能障碍或疲劳，则有资格参加。
通过隐蔽分块随机分配参与者，并按年龄组（40至60岁或大于60岁）和磷酸二酯酶-5抑制剂使用情况进行分层。干预措施是每周一次肌肉注射100毫克睾酮环戊酸酯，为期12周，与相同时间表的安慰剂注射进行比较。
首例受试者于2019年5月13日随机分配，最后一例受试者于2025年5月16日完成随访。共有136名男性被随机分配，其中68人分配到睾酮环戊酸酯组，68人分配到安慰剂组。总体上，125人完成了研究。
主要疗效终点是性活动。次要终点包括性欲、勃起功能、幸福感、体成分、有氧能力和身体功能。预设的安全性终点是生化复发，定义为PSA≥0.2 ng/mL。
试验设计值得强调，原因如下。首先，安慰剂对照和盲法减少了期望效应，这对于研究如性欲、疲劳和主观幸福感等症状特别相关。其次，按年龄和PDE5抑制剂使用情况分层有助于限制性功能结局的混杂因素。第三，通过关注术后至少2年PSA未检出的男性，研究人员丰富了短期内复发风险较低的人群，这是首次伦理上可接受的试验所必需的。
主要结果
基线特征
各组在基线时平衡良好。平均年龄为68.6岁，标准差为6.5岁。52名参与者（38%）患有Gleason 6病变，84名（62%）患有Gleason 7病变。这种分布反映了常见的术后幸存者人群，而不仅仅是超低风险队列。
主要疗效结局：性活动
主要终点支持睾酮治疗。调整PDE5抑制剂使用和年龄后，睾酮环戊酸酯显著增加了性活动。组间差异为每天0.91次事件，95%置信区间为0.56至1.26，P值小于0.001。
这是一个有意义的信号。在低睾酮研究中，实验室睾酮值的改善并不总是转化为实际行为的变化。在这里，主要终点捕捉了功能性的生活体验，而不仅仅是一个生物标志物。这一区别增强了发现的临床相关性。
次要性功能和心理社会结局
与安慰剂相比，睾酮治疗改善了性欲。它还在前列腺癌生活质量测量的性功能领域得分更高，并比安慰剂更减少了负面情绪。这些发现表明，受益不仅限于性频率，还扩展到动机和情感维度，这些通常是患者最关心的。
然而，勃起功能没有显著变化。这是临床上合理的。根治性前列腺切除术后勃起功能障碍是多因素的，通常主要是神经血管起源。即使睾酮改善了欲望和整体性参与，也可能无法克服术后结构或神经相关的限制，尤其是在仅12周的时间内。这是一个有用的咨询点：在这个人群中，睾酮可以改善性欲和性活动，而不一定能恢复勃起机制。
体成分和身体性能
除了性结局外，睾酮治疗还改善了体成分、负重爬楼功率和以VO2峰值测量的最大有氧能力。这些效果拓宽了治疗的潜在相关性，因为症状性低睾酮通常表现为全身综合征，而不仅仅是纯粹的性投诉。体力功能和有氧能力的提高对老年癌症幸存者尤其重要，因为在这些人群中，肌肉减少症、疲劳和运动耐力下降会加速功能衰退。
尽管摘要没有提供所有次要终点的数值效应大小，但在体成分和性能测量方面的方向一致性支持了生物学上连贯的治疗效果。已知睾酮会影响低睾酮男性的瘦体重、肌肉表现和运动能力，这里观察到的结果符合这种机制预期。
安全性：生化复发
两组中均无参与者在试验期间出现生化复发。生化复发定义为PSA≥0.2 ng/mL。这一结果将自然吸引最大的关注，因为安全问题是更广泛接受前列腺癌治疗后使用睾酮的主要障碍。
尽管如此，安全结果必须谨慎解读。12周内136名随机受试者中零事件结果在短期内令人放心，但它并未建立长期肿瘤安全性。生化复发可能在手术后几年发生，试验明确没有设计或有能力检测临床复发、转移、癌症特异性死亡率或总生存率的差异。
临床解释
这项研究之所以重要，是因为它用随机证据取代了以前以回顾性安慰和理论担忧为主导领域的猜测。结果支持这样一种观点：在经过仔细选择的低级别前列腺癌成功接受根治性前列腺切除术并持续PSA未检出的男性中，短期睾酮替代可以改善症状和功能，而不会立即出现PSA信号。
该研究也符合进化的生物学思考。传统上担心任何睾酮增加都会必然刺激前列腺癌生长的观点已被饱和模型挑战，该模型提出，一旦雄激素受体充分占据，前列腺组织对雄激素的反应就会趋于平稳。尽管该模型仍有争议，不应过度扩展，但它提供了一个框架，有助于解释为什么从低睾酮恢复到生理范围可能不会在所有情况下不可避免地产生侵袭性前列腺刺激。
对于临床医生而言，主要信息不是睾酮现在在任何前列腺癌后都是安全的。而是全面禁忌在高度选择的术后幸存者中越来越难以证明，这些患者患有低风险疾病，持续生化缓解，并有临床显著的低睾酮症状。共同决策仍然是必不可少的。应告知患者，症状性益处似乎是真实的，但长期癌症安全性仍不确定。
勃起功能无影响也是有指导意义的。考虑术后睾酮治疗的男性不应被告知睾酮会逆转手术相关的勃起功能障碍。更现实的目标应包括改善性欲、增加性参与、更好的心情、改善能量或体力表现以及有利的体成分变化。对于持续勃起功能障碍的男性，仍可能需要同时采用PDE5抑制剂、真空勃起装置、阴茎内治疗或阴茎康复等策略。
局限性和可推广性
局限性很大，应框定任何解读。
首先，随访时间短。12周足以证明概念上的疗效信号，但不足以提供肿瘤学上的安心。前列腺癌复发风险是在几年而不是几个月内展开的。
其次，样本量较小。即使没有观察到生化复发，试验也不能排除罕见或延迟事件的临床重要增加。
第三，人群高度选择。这些发现不适用于高分级前列腺癌患者、接受放疗的患者、接受过雄激素剥夺治疗的患者或根治性前列腺切除术后PSA未持续未检出的患者。作者明确指出了这些界限。
第四，干预措施是每周固定剂量100毫克的肌肉注射睾酮环戊酸酯。结果不应自动推广到其他配方、给药计划或治疗持续时间。
第五，摘要未详细说明除生化复发之外的不良事件。任何现实世界的治疗方案都应注意更广泛的睾酮安全性考虑，包括红细胞增多症、液体潴留、睡眠呼吸暂停加重或心血管事件，特别是在老年男性中。
最后，主要终点虽然具有临床意义，但关注的是相对短暂时期的性活动。需要更长时间的研究来确定益处是否持续、治疗满意度是否保持较高以及症状性获益是否证明持续监测负担和不确定的长期风险是合理的。
实践和研究的意义
这项试验最好被视为更大、更长期的安全性和有效性项目的一个合理起点。它建立了可行性，提供了症状性益处的信号，并表明进行更明确的试验在伦理和科学上是合理的。
在当前实践中，该研究可能会鼓励有经验的医生在根治性前列腺切除术后在特殊病例中考虑睾酮治疗，但前提是仔细选择患者、明确讨论证据差距并密切监测PSA。不应将其用于支持不加选择的处方。
未来的研究应解决几个未回答的问题。更长时间的随访对于评估生化复发轨迹、影像学复发、转移和生存至关重要。应研究更广泛的人群，同时尊重风险分层。不同睾酮制剂的比较数据将有所帮助。识别哪些症状性领域预测最大获益，以及基线因素（如前列腺切除术后时间、神经保留状态、肥胖或低睾酮严重程度）如何影响反应也很重要。
从幸存者护理的角度来看，该研究还强调了一个重要原则：癌症治愈和症状恢复不是一回事。随着越来越多的男性在接受局部前列腺癌治疗后长期存活，幸存者护理必须以与复发监测相同的认真态度对待内分泌、性、代谢和功能结局。
资金来源与试验注册
ClinicalTrials.gov标识符：NCT03716739。
提供的摘要未指定资金详情。读者应查阅完整的JAMA Internal Medicine出版物以获取资金来源、赞助商角色、利益冲突披露和协议详情。
结论
在因局限性、低级别前列腺癌接受根治性前列腺切除术并维持PSA未检出至少2年的症状性低睾酮男性中，12周的睾酮环戊酸酯改善了性活动、性欲、情绪相关结局、体成分、身体功能和有氧表现，与安慰剂相比。研究期间未发生生化复发。
这些发现具有临床意义，因为它们用随机证据挑战了长期存在的治疗禁忌。同时，它们应按照研究者意图进行解读：作为概念验证，而不是对长期癌症安全性的最终保证。该研究推动了领域的发展，但并没有关闭这个话题。目前，前列腺切除术后睾酮治疗仍然是一个需要仔细选择、知情同意和密切监测的高度个体化决定。
参考文献
1. Bhasin S, Burnett AL, Gagliano-Jucá T, Storer TW, Reid KF, Shang YV, Privat F, Chandra MS, Weiss M, Memish-Beleva Y, Lam H, Kibel AS, Pencina KM. 睾酮治疗前列腺癌幸存者的低睾酮：一项随机临床试验。JAMA Internal Medicine. 2026-05-11. PMID: 42113507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42113507/
2. Mulhall JP, Trost LW, Brannigan RE, et al. 低睾酮的评估和管理：AUA指南。Journal of Urology. 2018;200(2):423-432。
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