背景
感染性心内膜炎（Infective Endocarditis, IE）は、心内膜または心臓弁に生じる重篤な感染症である。弁を障害して心不全を来し、感染性血栓が脳、肺、腎臓、その他の臓器へ塞栓することがある。多くの症例では血液培養により起因菌が同定されるが、相当数の患者では培養陰性心内膜炎（culture-negative infective endocarditis, CNIE）を呈し、通常の培養検査では原因微生物が検出されない。
CNIEは長らく診断・治療上の課題であった。培養が陰性となる理由としては、採血前に抗菌薬が投与されている、起因菌の増殖が遅い、培養困難である、あるいは特殊な検査を要する病原体である、などが挙げられる。現代の診療では、弁組織培養、polymerase chain reaction（PCR）、computed tomography併用positron emission tomography（PET-CT）などの追加手段が、原因微生物の同定と診断確定に有用である。
本デンマーク全国研究は、NIDUS registryに基づき、CNIEに関する現代的な臨床像を最も詳細に示した報告の一つである。本研究では、CNIEを発症する患者像、臨床症状、培養陽性感染性心内膜炎（culture-positive infective endocarditis, CPIE）との相違、ならびに先進画像診断が診断に寄与する頻度が検討された。
研究デザインと対象集団
研究者らは、2016年から2021年にデンマークで入院した左心系IEの初発患者全例を対象とした。患者は、血液培養、弁組織培養、およびPCR解析の結果に基づき、CNIEまたはCPIEに分類された。全国 registry を用いたため、本研究は高度に選択された紹介患者集団ではなく、日常診療を反映している。
IE患者は計2,875例が組み入れられ、そのうち212例、すなわち7.4%が培養陰性であった。この割合は過去の多くの報告より低く、診断技術の向上と体系的な診療により、CNIEの見かけ上の負担が減少している、あるいは検出様式が変化している可能性を示唆する。
培養陰性感染性心内膜炎を発症したのはどのような患者か？
本研究では、CNIE患者はCPIE患者と同一ではなく、既往歴やベースライン特性にいくつかの差異が認められた。
CNIE患者では、CPIE患者より先天性心疾患の有病率が高かった（9.9% 対 2.9%）。これは、異常心臓解剖、既往手技、人工物が感染発症の条件となりうるだけでなく、診断をより複雑にするため重要である。
一方、CNIE患者では、がんの既往がある割合はCPIE患者より低かった（9.3% 対 14.7%）。この差の理由は明確ではないが、患者背景、医療曝露、あるいは競合リスクの違いを反映している可能性がある。
どのように発症したか？
CNIEの臨床像は、CPIEとは重要な点で異なっていた。
入院時、CNIE患者は敗血症（7.1% 対 24.6%）および発熱（44.3% 対 61.7%）を伴っている割合が低かった。日常的に言えば、培養陰性疾患は「典型的」な感染徴候が目立たないため、見逃されやすいことを意味する。
同時に、CNIE患者では塞栓イベントを伴って発症する割合が高かった（25.9% 対 10.8%）。塞栓症とは、弁上の感染性病変の一部が剥離して血流に乗り、脳卒中、四肢虚血、脾梗塞などを引き起こしうる状態である。CNIE患者では、弁逆流もより多く認められた（11.3% 対 7.4%）。これは、感染に伴う弁損傷による心臓弁の漏れを反映している。
これらを総合すると、CNIEは、発熱や敗血症が目立たない一方で、合併症が既に生じた時点で、より病期が進んでから認識される患者がいる可能性を示している。
画像診断と弁所見
疣贅（vegetation）の中央値は、CPIEよりCNIEで小さかった（8 mm 対 10 mm）。疣贅は弁上に形成される感染性腫瘤であり、その大きさは塞栓リスクや治療方針に影響する。平均サイズが小さいからといって重症度が低いことを意味するわけではなく、小さな疣贅でも重大な合併症を来しうる。
人工弁感染の頻度は両群で同程度であった（CNIE 22.2%、CPIE 23.1%）。同様に、弁手術率もほぼ同じであった（20.3% 対 21.8%）。これは、培養陰性であっても手術適応が少なくなるわけではないことを示している。弁置換または形成の判断は、心不全、制御不能な感染、大きな疣贅、塞栓イベントなど、標準的な臨床適応に依存していた。
PET-CTと現代的診断の役割
本研究で最も重要な所見の一つは、PET-CTの頻用であった。この画像検査は両群で67～68%の患者に使用されており、特に人工物が関与する場合や従来検査で結論が得られない場合に、デンマークにおける現代IE診療の一部として定着していることが示された。
PET-CTは、CNIEの13.1%、CPIEの10.7%で診断に寄与した。控えめに見えるかもしれないが、人工弁周囲の活動性感染の検出、診断確定、さらに他の感染巣や塞栓合併症の検出に役立つ点で、臨床的意義は大きい。
診断的有用性は、人工弁CNIE患者で特に顕著であり、ほぼ50%の症例でPET-CTが有用であった。これは、特に培養陰性の人工弁心内膜炎が疑われる場合、PET-CTが決定的な証拠を提供しうるため、診断過程の早期に考慮されるべきであることを示唆する。
CNIEに対する現代的診断戦略には、培養の長期培養、培養困難な微生物に対する血清学的検査、血液または弁組織を用いたPCRなどの分子学的手法、そして多職種による慎重なレビューがしばしば含まれる。本研究は registry に基づく臨床実践に焦点を当てていたが、血液培養のみに依存するのではなく、画像診断と微生物学・病理学を組み合わせる価値を支持している。
臨床的意義
本全国コホートは、少なくとも先進的診断への幅広いアクセスを有する現代的医療体制において、CNIEが従来研究で示唆されたほど頻回ではないことを示している。しかし、本疾患は発症様式が異なり、迅速な認識が難しいため、依然として臨床的に重要である。
発熱、敗血症、または血液培養陽性を欠くにもかかわらずIEを示唆する所見があり、特に塞栓合併症、弁機能障害、先天性心疾患、または人工弁が存在する場合には、CNIEを念頭に置くべきである。血液培養陰性であってもIEは否定できない。適切な臨床状況では、持続的な疑いがあれば、画像診断、手術が行われた場合の弁組織解析、標的分子学的検査を含む追加評価が必要となる。
本研究はまた、培養陰性疾患が単一の実体ではないことも示唆している。むしろ、原因、宿主要因、診断経路の異なる複数の病態が混在した集団である可能性が高い。一部の患者では培養採取前に抗菌薬が投与されており、別の患者では Bartonella、Coxiella burnetii、Tropheryma whipplei、あるいは特定の真菌や細胞内細菌などの培養困難な病原体が関与している可能性がある。また、感染症ではない模倣疾患や部分治療後感染が病像を不明瞭にしていることもある。この異質性が、CNIEを単一の均質な表現型として理解できない理由を説明している。
診療上の実践的含意
実臨床では、本研究は以下の重要な原則を支持する。
第一に、IEが疑われる場合には、可能な限り抗菌薬投与前に血液培養を採取すべきである。これは起因菌を同定する最も有効な方法の一つである。
第二に、培養が陰性でも臨床的疑いが高い場合は、自然に明らかになるのを待つのではなく、速やかに追加診断へ進むべきである。
第三に、PET-CTは、特に人工弁症例や複雑または曖昧な病像を示す患者で、ますます重要な役割を担っている。
第四に、発熱のない患者で塞栓イベントが生じた場合でも、特に心疾患のリスク因子があれば、IE、とくにCNIEを強く疑う必要がある。
最後に、管理は個別化されるべきであり、できれば循環器内科、感染症科、心臓外科、放射線診断科、微生物学の専門家から成る endocarditis team によって協議されることが望ましい。
研究の限界と解釈
他の registry 研究と同様に、本研究結果も文脈を踏まえて解釈すべきである。registry データは、欠損情報、地域ごとの診療差、臨床システムに記録された内容への依存により制約を受けうる。また、広範な検査にもかかわらず起因菌が同定されなかった症例では、一部のCNIEがなお誤分類されていた可能性もある。
それでも、本研究の強みは、全国規模の未選択コホートと、実臨床における現代的診断を反映している点にある。これは、日常診療にとって特に有用である。
結論
デンマーク全国規模の初発左心系感染性心内膜炎を対象とした本大規模研究では、培養陰性疾患は7.4%を占め、これは従来しばしば報告されてきた割合より低かった。培養陽性IEと比較して、CNIEは先天性心疾患、発熱および敗血症の少なさ、塞栓合併症の多さ、ならびに人工弁感染と手術率の同程度の高さと関連していた。
PET-CTは広く用いられ、特に人工弁CNIEで有用性が高かった。総じて、本研究は培養陰性IEが単一で均一な症候群ではなく、異質な病態群であることを示している。臨床医にとっての重要なメッセージは明確である。培養陰性であっても強い疑いを維持し、診断は画像、病理、分子検査を含む広範で現代的な手法に基づくべきである。
