注目ポイント

日本の実臨床データに基づく本研究では、テプロツムマブが甲状腺眼症（thyroid eye disease, TED）の臨床所見、すなわち眼球突出、活動性、複視、ならびに甲状腺刺激抗体価を有意に改善することが示された。磁気共鳴画像（magnetic resonance imaging, MRI）では、テプロツムマブが眼外筋と眼窩脂肪の双方への病変を減少させるのに対し、静注グルココルチコイド療法（intravenous glucocorticoids, IVGC）は筋炎症を軽減する一方で眼窩脂肪を増加させる可能性が示された。MRIで確認された炎症性眼外筋は両治療に反応し、重要な治療標的であることが裏づけられた。

研究背景

甲状腺眼症は、Graves病性眼症（Graves’ orbitopathy）としても知られる自己免疫性炎症性疾患であり、Graves病による甲状腺機能亢進症にしばしば合併する。眼窩組織の炎症を特徴とし、眼球突出（proptosis）や複視（diplopia）を来し、重症例では視力障害に至ることもある。TEDは患者の生活の質を大きく損ない、従来治療に抵抗性を示すことがある。静注グルココルチコイドは標準的な第一選択の免疫抑制療法であるが、副作用と反応不十分例の存在が長期的有効性を制限している。

テプロツムマブは、インスリン様成長因子1受容体（insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R）を標的とするモノクローナル抗体であり、眼窩炎症と眼球突出を軽減する新規治療選択肢として登場した。しかし、特に米国外での実臨床エビデンスは限られており、高度画像診断によって捉えられる眼窩組織の詳細な解剖学的変化は十分に検討されていない。本研究は、日本の臨床環境においてこれらの知見の不足を補い、臨床評価とMRI評価を組み合わせてテプロツムマブとIVGC療法を比較したものである。

研究デザイン

本単施設観察コホート研究は京都大学病院で実施され、2025年7月31日までにテプロツムマブ治療を開始した日本人患者18例が連続登録された。患者は24週間の治療期間を通じて評価された。比較対象として、ベースライン特性の類似性を考慮して選定された、静注グルココルチコイド治療を受けた既往コホート20例が用いられた。

臨床評価には、Hertel眼球突出計による眼球突出の測定、Clinical Activity Score（CAS）による疾患活動性の評価、Gorman scoreによる複視の評価、および甲状腺刺激抗体価の定量が含まれた。MRIは眼外筋および眼窩脂肪の面積を可視化・定量するために用いられ、治療群間での縦断的かつ比較的な解剖学的変化の解析が行われた。

主な結果

臨床転帰：

• テプロツムマブにより眼球突出は有意に改善し、ベースラインの中央値22 mm（範囲20～22 mm）から24週時点で19 mm（範囲16～21 mm）へ低下した（p=0.025）。
• Clinical Activity Scoreは4点（範囲3～5）から1点（範囲0～1）へ著明に低下し（p<0.001）、炎症の大幅な軽減が示された。
• 複視を有する15例のうち60％で、Gorman scoreが少なくとも1点改善した。
• 甲状腺刺激抗体価は1,180％（349～4,710％）から282％（132～504％）へ有意に低下し（p=0.013）、自己免疫反応の好ましい調節を反映していた。

MRIに基づく比較：

• テプロツムマブ治療では、眼外筋および眼窩脂肪の面積がともに有意に減少し、強い抗炎症作用と組織リモデリング作用が確認された。
• これに対し、IVGC療法では眼外筋の腫大は軽減したが、眼窩脂肪面積の増加を伴っており、解剖学的反応の差異が示唆された。
• ベースラインでの筋腫大と信号特性により認識されたMRIで可視化可能な炎症性眼外筋は、両治療に対して著明に縮小し、これらの筋が主要な治療標的であることが強調された。

これらの所見は重要な機序的示唆を与える。すなわち、テプロツムマブは炎症抑制に加えて、IVGCでは認められない眼窩脂肪形成または脂肪組織拡大にも影響を及ぼす可能性がある。このことが、より優れた、かつ包括的な臨床改善につながる可能性がある。

専門家コメント

山内らの研究は、西洋以外の集団におけるテプロツムマブの解剖学的・免疫学的効果に関する貴重な知見を加え、TED管理に関する世界的理解を深めるものである。筋区画と脂肪区画の双方に対するテプロツムマブの二重の作用は、眼窩内でIGF-1Rを発現する線維芽細胞サブポピュレーション間の相互作用として知られる病態生物学と整合的であり、その作用機序の生物学的妥当性を示している。

IVGCは依然として治療の中核であるが、脂肪の逆説的増加は長期的な構造的後遺症への懸念を生じさせる。MRIによる直接比較は強みであり、臨床スコアを超えた客観的証拠を提供する。一方で、観察研究であること、比較的小規模であることが限界であり、確認にはランダム化された大規模研究が望まれる。

甲状腺刺激抗体価が大きく低下したことから、テプロツムマブは全身的な免疫調節効果も有する可能性がある。ただし、費用とアクセスの制約は、広範な普及に向けた課題として残る。

結論

実臨床の日本人TED患者において、テプロツムマブは24週間の治療後、眼球突出、炎症活動性、複視、および自己抗体価を臨床的に意味のあるレベルで改善した。MRI解析では、静注グルココルチコイドと比較して異なる治療機序が明らかとなり、テプロツムマブが眼外筋の腫脹と眼窩脂肪量の双方を減少させ得ることが示された。炎症性眼外筋は、治療反応性の高い重要な構造であることが確認された。

これらの結果は、テプロツムマブがTED管理における有効かつ革新的な選択肢であることを支持し、組織特異的反応の理解を通じて個別化治療戦略の構築に資する可能性を示している。長期転帰、比較安全性、ならびに多様な集団への適用可能性を評価するさらなる研究が必要である。

資金提供およびClinicalTrials.gov

本研究は京都大学病院で実施されたが、具体的な資金源は明記されていない。該当する場合の臨床試験登録番号は、原著では報告されていない。

参考文献

1. Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761. doi:10.1056/NEJMoa1614949
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3. Wiersinga WM. Graves’ Orbitopathy: Pathogenesis and Management. Eur J Endocrinol. 2021;185(5):R115-R125. doi:10.1530/EJE-21-0438
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