亮点
女性个体显示出显著更高的神经炎性斑块负担，与男性个体相比，在控制社会人口因素、血管合并症和载脂蛋白E ε4（APOE ε4）状态后，调整后的比值比为1.65。无论性别如何，APOE ε4携带者出现淀粉样斑块的几率是非携带者的约四倍。在黑人非携带者和无非洲血统者中观察到的高斑块负担的保护效应在APOE ε4携带者中显著减弱。在中度至频繁的神经炎性斑块个体（CERAD评分≥2）中，女性达到晚期Braak阶段V-VI的tau病理的可能性比男性高25%。
背景：解开阿尔茨海默病的差异
阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的痴呆原因，影响约5000万人。尽管基于性别和种族的AD发病率和结果差异已在临床和流行病学研究中广泛记录，但驱动这些差异的神经病理机制仍不完全明确。结合淀粉样蛋白病理、tau分期、遗传因素和人群多样性的尸检研究特别稀缺，限制了针对历史上代表性不足群体的精准医疗方法的发展。
巴西圣保罗大学的老年研究生物库提供了一个独特的平台来解决这些知识差距。巴西的历史混血人口——几个世纪以来欧洲、非洲和土著人口之间的基因混合——为研究种族、血统和遗传如何相互作用影响AD神经病理提供了自然实验。理解这些关系对于建立文化适当的生物标志物阈值和公平的临床试验入组策略至关重要。
研究设计和人群
这项横断面研究分析了2004年4月至2025年3月期间收集的2,268例尸检的死后神经病理数据。样本包括1,152名男性（51%）和1,116名女性（49%），其中802名（35%）被报告为黑人，1,466名（65%）为白人。中位年龄为74.8岁（四分位数范围，63.8–83.3岁）。女性参与者显著比男性参与者年长，并且在死亡时表现出更高的认知障碍率（临床痴呆评定全球评分≥0.5）。
主要暴露因素包括性别、报告的种族、非洲血统比例和APOE ε4携带状态。使用康索尔达建立阿尔茨海默病登记（CERAD）评分系统量化神经炎性斑块负担，临床痴呆评定-总评分（CDR-SB）评估认知功能。序贯逻辑回归模型评估了性别与CERAD评分之间的关联，纳入了性别、种族、血统和APOE ε4状态之间的二阶和三阶交互项。所有模型均调整了年龄、教育程度、血管风险因素和Braak分期。线性回归模型考察了病理标志物与CDR-SB评分之间的关系，二次分析纳入了共病。
主要发现
主要发现确认女性性别独立与更高的淀粉样蛋白病理相关。未经调整的分析显示，女性出现更高神经炎性斑块负担的几率几乎是男性的两倍（比值比[OR]，1.97；95%置信区间，1.67–2.29；P < .001）。在全面调整年龄、教育、血管因素和APOE ε4状态后，这种关联仍然存在（调整后的OR，1.65；95%置信区间，1.33–2.20；P < .001），表明女性性别在独立于遗传和血管混杂因素的情况下，增加了约65%的淀粉样蛋白负担。
APOE ε4是散发性AD最强的遗传风险因素，显示出其预期的深远影响。无论性别如何，该等位基因的携带者出现神经炎性斑块的几率约为四倍，强调了APOE ε4在淀粉样蛋白生成中的核心作用，并为理解不同遗传亚群的差异易感性提供了生物学基础。
关键的是，该研究确定了性别、APOE ε4状态、种族和非洲血统对CERAD评分的显著二阶交互作用。黑人非携带者出现高斑块负担的几率最低（OR，0.47；95%置信区间，0.47–0.67），无非洲血统者也是如此（OR，0.57；95%置信区间，0.43–0.76）。然而，这些保护关联在APOE ε4携带者中显著减弱，表明该等位基因可能压倒基于种族或血统的保护因素。未检测到显著的三阶交互作用，表明性别、APOE ε4和种族或血统的综合效应主要通过独立途径而非协同三重交互作用起作用。
在中度至频繁的神经炎性斑块个体（CERAD评分≥2）中，女性受试者表现出晚期Braak阶段V-VI的tau病理的可能性比男性受试者高25%（概率比，1.25；95%置信区间，1.13–1.38；P = .002）。这一发现表明，女性中过量的淀粉样蛋白负担可能驱动加速的tau传播，为基于性别的初始淀粉样蛋白沉积差异和随后下游神经退行性变之间的机制联系提供了依据。
在多变量模型中加入Braak分期显著减弱了女性与男性的斑块差异，性别与斑块负担对CDR-SB评分的交互作用在调整tau分期后失去了统计学意义。这表明，女性中淀粉样蛋白病理的认知后果在很大程度上是通过加速的tau积累而不是淀粉样蛋白负担本身介导的。
专家评论和临床意义
Abu Raya及其同事的研究结果代表了对性别、种族和遗传在AD神经病理发生中交叉性的重大进展。观察到女性性别独立增加淀粉样蛋白和tau病理的风险，对生物标志物开发和治疗靶向具有深远的影响。目前主要从男性主导队列中得出的淀粉样PET阈值和脑脊液临界值可能低估了女性的病理负担，可能导致诊断和治疗启动的延迟。
APOE ε4携带状态对种族和血统保护效应的减弱值得特别关注。在临床实践中，这一发现表明，在某些人群中，APOE ε4状态可能是比自我报告的种族或遗传推断的血统更强大的淀粉样蛋白负担预测因子。这一观察结果挑战了对AD种族差异的简单解释，并强调需要整合多个易感位点的多基因风险评分方法。
有几个局限性需要注意。依赖于报告的种族引入了潜在的分类偏差，尽管使用遗传推断的非洲血统比例提供了补充的定量方法。横断面设计排除了关于淀粉样蛋白和tau积累差异的时间序列的因果推断。此外，巴西人口的独特混血模式可能限制了对其他地理或祖先群体的推广性。基于尸检的研究中存在的选择偏差——参与可能与疾病严重程度或医疗保健获取相关——也应予以承认。
女性对淀粉样蛋白积累的易感性背后的生物学机制尚未完全理解，但可能涉及激素对小胶质细胞功能的影响、淀粉样蛋白清除机制的差异或X染色体连锁的遗传因素。绝经后雌激素撤退被认为会加速淀粉样蛋白生成，但激素替代疗法的随机试验结果不一。
结论
这项大规模尸检研究提供了令人信服的证据，表明性别、种族、非洲血统和APOE ε4共同影响混血巴西人口中的淀粉样蛋白病理负担。女性性别独立增加淀粉样蛋白和tau病理的风险，与男性相比，神经炎性斑块的调整后几率高约65%，淀粉样蛋白阳性个体中晚期tau分期的概率高25%。非洲血统对淀粉样蛋白负担的保护效应似乎取决于APOE ε4非携带状态，强调了解释种族差异时遗传背景的重要性。
这些发现对AD预防和治疗的精准医疗方法具有重要影响。生物标志物阈值的开发必须纳入性别特异性考虑，临床试验富集策略应考虑遗传和祖先亚群的差异易感性。随着领域向淀粉样蛋白靶向疗法和二级预防策略发展，这些干预措施的公平应用将需要理解和解决观察到的差异背后的生物学和社会决定因素。
参考文献
1. Abu Raya M, Suemoto CK, Paes VR, 等. 性别、种族、血统和载脂蛋白E ε4在混血尸检样本中淀粉样蛋白病理的差异. JAMA Neurol. 2026;83(4):392-401. PMID: 41729539.
2. Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, 等. 阿尔茨海默病. Lancet. 2021;397(10284):1577-1590.
3. Andrews SJ, Fulton-Howard B, Goate A. 应用Brown标准解释APOE和多基因评分的风险位点. Nat Genet. 2021;53(9):1268-1270.
4. Naj AC, Jun G, Beecham GW, 等. 晚期阿尔茨海默病相关的常见变异. Nat Genet. 2011;43(5):436-441.
