序論：末梢動脈疾患（PAD）の機能改善への挑戦
下肢末梢動脈疾患（PAD）は、大腿部への血流を供給する動脈の動脈硬化性狭窄を特徴とする重要な世界的な健康問題です。心血管イベントや四肢の重大な合併症リスクに加えて、PADの特徴は機能障害です。患者は頻繁に跛行または無症状の歩行制限を経験し、これが運動不足、筋萎縮、および生活の質の急激な低下につながります。この疾患の頻度にもかかわらず、歩行機能を改善する薬理学的オプションは非常に限られています。現在、シロスタゾールのみがFDAにより症状改善のために承認されていますが、その使用は頭痛や心拍数増加などの副作用によりしばしば制限され、効果もそれほど大きくはありません。
このような背景から、研究者は再利用可能な治療法を探しました。2型糖尿病管理の中心的な薬剤であるメトホルミンが有望な候補となりました。血糖値低下効果以外に、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化、酸化ストレスの低減、内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）の刺激の可能性など、PADの文脈で理論的に有益な多様な効果があります。PERMET（Metformin to Improve Walking Performance in Lower Extremity Peripheral Artery Disease）無作為化臨床試験は、これらの機序的な可能性が、糖尿病を合併しないPAD患者における具体的な臨床的利益に結びつくかどうかを厳密に検証するために設計されました。
PERMET試験のハイライト
有意な機能的利点なし
メトホルミンは、6ヶ月間にわたりプラセボと比較して6分間歩行距離を有意に改善しませんでした。調整後の群間差は、最小の臨床的に重要な差（8〜20メートル）よりも大幅に低い1.1メートルでした。
二次的効果の欠如
最大トレッドミル歩行時間や上腕動脈フローメディエイテッド拡張などの二次アウトカムも、メトホルミン療法により有意に改善しませんでした。
胃腸の耐容性問題
重篤な有害事象は両群でバランスが取れていましたが、特に消化不良や胃の不快感などの非重篤な胃腸イベントが、メトホルミン群（64.9%）でプラセボ群（40.6%）よりも有意に多かったです。
試験デザインと方法論
PERMET試験は、米国の4つの施設で実施された多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験でした。対象は、50歳以上のPADの確実な診断を受けた成人で、足首上腕血圧指数（ABI）が0.90未満または他の客観的な動脈疾患の証拠を持つ者でした。重要な点として、試験では糖尿病患者を除外し、メトホルミンの血糖コントロール効果とは独立した血管および筋肉の効果を隔離しました。
参加者は1:1の比率で、メトホルミン（最大2000 mg/日まで漸増）または一致するプラセボを6ヶ月間投与されるように無作為に割り付けられました。主要評価項目は、基線から6ヶ月フォローアップまでの6分間歩行距離の変化でした。この指標は、PAD集団における機能容量の堅牢で臨床的に関連性の高い測定値として広く認識されています。二次評価項目には、トレッドミルに基づく評価（最大歩行時間と無痛歩行時間）、Walking Impairment Questionnaire（WIQ）とShort-Form 36（SF-36）身体機能スコアによる患者報告のアウトカム、および内皮機能を評価する上腕動脈フローメディエイテッド拡張などが含まれました。
詳細な結果とデータ分析
合計202人の参加者が登録され（平均年齢69.6歳、女性28%、黒人39%）、うち179人が6ヶ月フォローアップを完了しました。解析は、施設と基線値を調整した意図治療解析で行われました。
主要評価項目：6分間歩行距離
主要評価項目の結果は明確でした。メトホルミン群では、基線時の平均6分間歩行距離が358.6メートルから6ヶ月後の353.2メートル（群内の減少5.4メートル）に変化しました。プラセボ群では、距離が359.8メートルから354.5メートル（群内の減少5.3メートル）に変化しました。調整後の群間差は1.1メートル（95% CI、-16.3〜18.6メートル；P=0.90）でした。この結果は、臨床的な重要性の閾値を達成しなかったことが明らかでした。
二次評価項目と生理学的測定
効果の欠如はすべての二次測定に及びました。最大トレッドミル歩行時間は、絶対的な運動能力をより制御された評価を行うためのものですが、メトホルミンによる利点は見られませんでした。同様に、全身の内皮健康の代理指標であるフローメディエイテッド拡張も改善せず、このコホートにおいてメトホルミンのeNOSに対する推定効果が測定可能な血管変化に結びつかなかったことを示唆しています。WIQとSF-36の患者報告スコアも停滞しており、客観的な結果を強化していました。
安全性と有害事象
安全性データは、メトホルミンが非重篤な有害事象の負担が高いことを示していました。具体的には、メトホルミン群の64.9%が消化不良や胃の不快感を報告したのに対し、プラセボ群では40.6%でした。頭痛も一般的でしたが、プラセボ群でやや頻繁に報告されていました（49.5% 対 37.2%）。主に心血管系の重篤な有害事象は、両群で低くかつ同等の頻度で発生しました（メトホルミン群3.1%、プラセボ群1.9%）。
専門家のコメント：メトホルミンが失敗した理由
PERMET試験の中立的な結果は残念ですが、臨床実践にとって重要な証拠を提供しています。メトホルミンの理論的な利点がPAD患者において現れなかった理由を説明するいくつかの要因があります。第一に、生物学的経路（AMPK活性化）が非糖尿病性PADにおける機能制限の主な駆動力ではないかもしれません。メトホルミンは骨格筋のインスリン感受性と代謝効率を改善しますが、PADの制限要因は主に大血管閉塞と微小血管希少化であり、これらはメトホルミンの作用機序に対してあまり反応しない可能性があります。
第二に、研究期間（6ヶ月）が血管や筋繊維タイプの構造変化を観察するのに十分ではなかったかもしれません。ただし、運動や他の薬物療法に関する以前の研究では、この期間内に変化が見られています。第三に、高頻度の胃腸副作用が全体的な身体活動レベルや服薬順守に影響を与えた可能性がありますが、試験では合理的な完了率が報告されています。
また、資金制約により試験は目標登録者数212人に達しませんでしたが、両群のほぼ同一のパフォーマンスと主要評価項目の狭い信頼区間を考えると、わずかに大きなサンプルサイズでも統計的または臨床的な結論が変わることはほとんどないでしょう。
結論と臨床的意義
PERMET試験は、糖尿病を合併しないPAD患者においてメトホルミンが歩行機能を改善しないという高品質の証拠を提供しています。これらの知見は、メトホルミンがこの集団の機能容量を改善する特定の目的で処方されるべきではないことを示唆しています。医師にとっては、PAD管理の焦点は既存の治療法に置かれるべきです：監督付き運動プログラム、禁煙、強力な脂質低下療法、抗血小板薬。歩行距離を改善する有効な薬物療法の探索が続く中、メトホルミンは非糖尿病性PAD患者の候補リストから外すことができます。
資金提供と登録
本研究は、国立心肺血液研究所（NHLBI）からの資金提供を受けました。試験登録：ClinicalTrials.gov 識別子：NCT03054519。
参考文献
1. McDermott MM, Domanchuk KJ, Tian L, et al. Metformin to Improve Walking Performance in Lower Extremity Peripheral Artery Disease: The PERMET Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026;335(5):407-415. doi:10.1001/jama.2025.21358
2. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease. Circulation. 2017;135(12):e686-e725.
3. Hiatt WR, Armstrong EJ, Larson CJ, Brass EP. Improvements in limb kinetics and functional capacity in response to exercise and pharmacological therapies in PAD. Vascular Medicine. 2015;20(4):363-372.
