注目ポイント
– 主要なROP治療において、硝子体内抗VEGF治療とレーザー光凝固術の間で、神経発達転帰に有意差は認められないと報告した研究が大多数でした。
– 神経発達評価では、Bayley乳幼児発達検査（Bayley Scales of Infant and Toddler Development）が最も広く用いられていました。
– エビデンスは、39か国にまたがる17年間のデータを含む3件のランダム化比較試験（RCT、レベルII）と22件のコホート研究（レベルIII）から構成されていました。
– 4年以上の長期追跡が限られており、微細な神経発達差を検出するのに十分な検出力を備えた研究が存在しないことは、重要な限界です。
研究背景
未熟児網膜症（Retinopathy of Prematurity, ROP）は、未熟児における網膜血管発達の異常に起因し、世界的にも小児失明の主要原因の1つです。重篤な視力低下を予防するためには、適時かつ有効な治療が不可欠です。従来、レーザー光凝固術（laser photocoagulation, LPC）が標準的な第一選択治療として用いられてきました。これは、周辺部の無血管網膜を焼灼することで新生血管の増殖を抑制する方法です。一方で、硝子体内抗血管内皮増殖因子薬（anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF）療法は、病的血管新生をより標的化して抑制できる代替治療として登場しました。
硝子体内ベバシズマブ（intravitreal bevacizumab, IVB）やラニビズマブなどのanti-VEGF治療はROPに対する有効性を示しているものの、治療対象となる乳児の発達的未熟性を踏まえると、全身吸収および神経発達への潜在的有害影響に関する懸念は残されています。これらの介入後の神経発達転帰を理解することは、長期的な臨床意思決定と説明を最適化するうえで極めて重要です。
研究デザイン
米国眼科学会（American Academy of Ophthalmology）は、ROPの第一選択治療としてanti-VEGFとレーザー光凝固術を比較した場合の神経発達転帰を評価するため、包括的な文献レビューを実施しました。PubMedを用いて検索が行われ、期間制限は設けず、英語論文に限定した結果、採択基準を満たす26件の研究が同定されました。
採択研究は、レベルIIのエビデンスを提供する3件のランダム化比較試験（randomized controlled trial, RCT）と、レベルIIIのエビデンスと評価された22件の比較コホート研究で構成されていました。対象集団は2006年から2022年の間に治療を受けた乳児であり、39か国にわたる多様な地域背景を含んでいました。主要な神経発達エンドポイントには、標準化評価としてBayley乳幼児発達検査（使用率50%）や、4歳超での知能指数（intelligence quotient, IQ）検査（19%）が含まれていました。神経発達評価時の年齢は、修正出生後年齢から12歳まで幅がありました。
主な結果
研究の大多数（77%）、RCTはすべてを含め、anti-VEGFで治療された乳児とLPCを受けた乳児の間で神経発達転帰に統計学的有意差は認められませんでした。この一貫した所見は、認知、運動、言語発達など複数の領域で確認されました。
一方で、いくつかの研究ではより複雑な結果も示されました。4件の研究では、硝子体内ベバシズマブ投与群の神経発達転帰がLPC群より不良であると報告され、2件の研究では逆にLPC群の転帰が不良であるとされました。これらの不均一な結果は、研究デザイン、サンプルサイズ、追跡期間、患者特性の違いを反映している可能性があります。
IQ検査で評価された長期認知機能については、4歳超の転帰を検討した5件の研究のいずれにおいても、治療群間で有意差は認められませんでした。これらの研究にはanti-VEGF薬としてIVBおよびラニビズマブの両方が含まれており、後年小児期においてanti-VEGF療法による明らかな有害な神経発達影響が示されなかったことをさらに支持しています。
なお、多くの研究は、小さな効果量や稀な有害神経発達事象を検出するには検出力が不十分でした。若年時におけるBayley検査の使用が主流であったことは有用である一方、長期的な知的・機能的転帰への外挿には限界があります。
専門家コメント
本システマティックなエビデンス統合は、現在利用可能な中等度の質のデータに基づけば、硝子体内anti-VEGF療法の神経発達リスクは、ROPの第一選択治療におけるレーザー光凝固術と同程度であることを示しています。これらの結果は、特に後極ROPやレーザー適応が得にくい症例においてanti-VEGFを有力な治療選択肢とみなす現在の臨床ガイドラインとも整合します。
しかしながら、本データは、特に乳幼児期以降を含む長期神経発達フォローアップに関する知見の不足を明確に示しています。VEGFが神経血管発達において重要な役割を担うことを踏まえると、微細な全身影響の生物学的妥当性については、今後も注意深い監視が必要です。
将来的には、神経発達エンドポイントに特化して十分な検出力を備えた大規模前向き試験、およびIQや実行機能評価を含む包括的な認知機能バッテリーを用いた研究が必要です。さらに、神経画像解析やバイオマーカー研究を統合することで、機序的関連の解明も期待されます。
結論
総括すると、米国眼科学会のレビューは、現在入手可能なレベルIIおよびIIIのエビデンスに基づき、ROPの第一選択治療としての硝子体内anti-VEGF療法が、レーザー光凝固術と比較して神経発達リスクに有意な差をもたらさないことを示す、安心材料となる知見を提供しています。ただし、研究の検出力および追跡期間の制約があるため、解釈には慎重さが求められます。
臨床医および保護者は、個々の患者背景、疾患重症度、医療資源の利用可能性を踏まえて、各治療法の利益とリスクのプロファイルを検討すべきです。ROP児の最適な発達軌道を守るためには、長期神経発達サーベイランスに重点を置いた継続的研究が不可欠です。
資金提供および臨床試験
レビュー対象論文では、原著論文の脚注に記載された専有的または商業的な財務上の利害関係が開示されていました。臨床試験登録番号の記載はありませんでした。
参考文献
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