要点
- Aficamtenは、非閉塞性肥大型心筋症（nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy, nHCM）における心筋の過収縮を有効に抑制し、症状負担と心機能を改善した。
- 第3相ACACIA-HCM試験では、36週時点で複数の臨床的に意義のある評価項目において、aficamtenがプラセボを上回ることが示された。
- 補完的な第2相（REDWOOD-HCM）および進行中の第3相（FOREST-HCM）試験は、良好な安全性と持続的な有効性プロファイルを支持している。
- 統合レスポンダー解析により、aficamtenは運動耐容能、左房リモデリング、拡張機能の改善、ナトリウム利尿ペプチド低下を含む多面的な改善をもたらすことが示された。
背景
非閉塞性肥大型心筋症（nHCM）は、左室流出路閉塞を伴わない心筋肥大を特徴とするが、過収縮、弛緩障害、拡張障害などの重要な病態生理学的特徴を有する。罹患負荷は大きいにもかかわらず、治療選択肢は限られており、症状管理が治療の中心である。選択的心筋ミオシン阻害薬であるaficamtenは、根本にある過収縮機序を標的とし、拡張機能および下流の心臓リモデリングの改善を目的とする。ACACIA-HCM以前には、nHCMに対して承認された疾患修飾治療は存在せず、満たされていない臨床的ニーズが強調されていた。
主要内容
nHCMにおけるaficamtenエビデンスの時系列的発展
初期の概念実証および用量設定データは、第2相REDWOOD-HCM試験のコホート4から得られ、症候性nHCM患者41例が登録された。患者には10週間にわたり、5～15 mg/日へ漸増するaficamtenが投与された。本試験では早期の症状改善が示され、55%でNYHA分類が少なくとも1段階改善し、29%が無症候化した。これらの機能的改善は、NT-proBNP 56%減少および高感度トロポニンI 22%減少と相関しており、心負荷および心筋障害バイオマーカーの軽減が示唆された。なお、左室駆出率（LVEF）は平均約5.4%の軽度低下を示し、一過性かつ無症候性のLVEF低下（<50%）が少数例で認められたが、休薬後に回復した。安全性シグナルは概ね許容範囲であったが、高リスク患者における致死性不整脈イベントが1例報告された（PMID: 38493832）。
これらの結果を踏まえ、FOREST-HCM試験では34例のnHCM患者を対象に、36週間にわたるaficamtenの安全性と有効性が評価された。5～20 mgの用量調整レジメンにおいて、大多数（82.3%）がより高い目標用量に到達し、良好な効果が持続した。NYHA分類は79.4%で1段階以上改善し、Kansas City Cardiomyopathy Questionnaireの臨床要約スコアも有意に上昇した。NT-proBNPは中央値約665.5 pg/mL低下し（p < 0.0001）、顕著な改善が認められた。LVEFは約4.3%低下したが、トロポニンに有意な変化はなかった。重要な点として、有害事象に起因する治療中止は認められず、忍容性の良好さが示された（PMID: 39023326）。
ACACIA-HCM試験：第3相の画期的研究
無作為化プラセボ対照試験であるACACIA-HCM（NCT06081894）では、症候性nHCM患者517例がaficamten群またはプラセボ群に無作為割付された。36週後、aficamten投与により、主要な評価領域の改善を示した患者割合が有意に高かった。
- 症状負担：71% vs. 53%（NYHA分類または患者全般評価）
- 運動耐容能：45% vs. 37%（ピークVO2が≥0.5 mL/kg/min改善、p=0.1）
- 左房容積係数：31% vs. 23%（>10%減少）
- 中隔部早期拡張期僧帽弁輪速度（e’）：51% vs. 26%（>10%改善）
- NT-proBNP 50%以上低下：63% vs. 5%（p<0.05）
統合レスポンダー解析では、aficamten群の53%が部分的または完全な臨床反応（好ましい転帰が3項目以上）を達成したのに対し、プラセボ群では14%であった（p<0.001）。治療必要数（NNT）は、NT-proBNP低下で1.7、ピークVO2改善で14の範囲であり、とくにバイオマーカー反応が強いことが示された（PMID: 42663111）。
作用機序とトランスレーショナルな意義
aficamtenは心筋ミオシンの頭部に結合し、ミオシン‐アクチン架橋形成数を減少させることで、過収縮性の収縮力発生を低下させる。この機序は、nHCMにおける根本的な駆動因子であるサルコメア過活動に対処するものであり、拡張期充満障害および左房圧上昇を軽減し、運動耐容能低下と症状負担に関与する。中隔部組織の弛緩速度（e’）および左房容積係数の改善は、拡張機能およびリモデリングの改善を裏付ける。バイオマーカー（NT-proBNP）の低下は心筋壁応力の減少を反映し、臨床改善を支持する。
安全性と忍容性
各試験を通じて、aficamtenは概ね良好な忍容性を示した。LVEFの軽度～中等度低下は比較的よくみられたが、多くは用量調整または中止により可逆的であった。重篤な有害事象はまれであったが、nHCMではベースラインのリスクが存在するため、不整脈に対する厳密なモニタリングが必要である。ACACIA-HCMおよび先行試験の安全性データは、管理可能な有害事象プロファイルを支持している。
専門家コメント
ACACIA-HCM試験に至るまでのエビデンスは、aficamtenを症候性nHCMに対する初の標的治療となり得る薬剤として位置づける。多領域レスポンダー解析は、症状、運動耐容能、構造的リモデリング、拡張機能、心筋ストレスマーカーを包括的に評価しており、単一エンドポイントを超えた臨床像を提示する。この包括的な改善は、主として症状緩和に重点を置いていた従来治療と対照的である。
これまでのガイドラインにはnHCMに対する疾患修飾治療が乏しく、aficamtenの登場の意義は大きい。病態生理に整合した治療機序は、心筋症における精密医療を体現している。一方で、不整脈負荷、心不全入院、生命予後などの主要臨床転帰に関する長期データは、なお確立されていない。さらに、日常診療に向けては、患者選択基準および用量調整アルゴリズムの精緻化が必要となる。
また、主として閉塞性HCMで検討されているmavacamtenなど他の新規ミオシン阻害薬との比較有効性も、今後、直接比較試験または実臨床データに基づく比較効果研究が求められる発展領域である。
結論
ACACIA-HCM試験により、aficamtenは非閉塞性肥大型心筋症における症状負担、運動耐容能、心機能、リモデリング、バイオマーカーを改善する、有効かつ概ね安全な治療選択肢であることが示された。補完的な第2相試験および進行中の第3相試験は、さまざまな期間および多様な集団においてこれらの所見を裏付けている。これはnHCM管理における重要な進歩であり、治療パラダイムを対症療法から病態機序を標的とした修飾療法へと移行させる可能性がある。今後の課題としては、長期転帰の検証、臨床ガイドラインへの統合、市販後のリアルワールド有効性・安全性評価が挙げられる。
参考文献
- Maron MS, Masri A, Bhatia A, et al. Global Efficacy of Aficamten in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From ACACIA-HCM. Circulation. 2026 Aug 28; PMID: 42663111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42663111/
- Heitner SB, Sherrid MV, Masri A, et al. Efficacy and Safety of Aficamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From the REDWOOD-HCM Trial, Cohort 4. J Card Fail. 2024 Nov;30(11):1439-1448. doi:10.1016/j.cardfail.2024.02.020. PMID: 38493832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38493832/
- Heitner SB, Sherrid MV, Masri A, et al. Safety and efficacy of aficamten in patients with non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy: A 36-week analysis from FOREST-HCM. Eur J Heart Fail. 2024 Sep;26(9):1993-1998. doi:10.1002/ejhf.3372. PMID: 39023326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39023326/
