亮点
在已确诊动脉粥样硬化或高危糖尿病但无既往心肌梗死或中风的患者中，较高的基线脂蛋白(a)，或Lp(a)，与更高的主要冠状动脉事件风险独立相关。
这种额外风险主要由心肌梗死而非缺血性中风驱动。在安慰剂组中，基线Lp(a)每增加100 nmol/L，主要冠状动脉事件的调整后风险增加15%，心肌梗死的调整后风险增加23%。
Evolocumab在研究人群中大幅降低了LDL-C，并在基线Lp(a)较高的人群中产生了更大的Lp(a)绝对降低。无论基线Lp(a)如何，主要冠状动脉事件的相对风险降低相似，但Lp(a)较高的患者的绝对获益数值上更大，从而在5年内需要治疗的数量更低。
这些发现支持Lp(a)作为一级预防患者中高级动脉粥样硬化风险的临床有用标志物，即使它不能清楚地识别对PCSK9抑制反应不同的亚组。
背景和临床背景
脂蛋白(a)重新成为预防心脏病学的主要关注点。结构上，Lp(a)是一种类似于LDL的颗粒，与载脂蛋白(a)相连，后者具有促动脉粥样硬化、促炎性和潜在的促血栓形成特性。与标准脂质不同，Lp(a)主要由遗传决定，生活方式措施对其影响不大。这使得它在继续面临重大动脉粥样硬化心血管疾病风险的患者中特别相关，尽管其他风险因素管理得当。
观察性、遗传学和孟德尔随机化数据一致支持Lp(a)是冠心病和主动脉瓣狭窄的因果风险因素。其在缺血性中风中的作用不那么一致，可能因人群、中风亚型和竞争性血管机制而异。当前的预防心脏病学实践越来越多地纳入一次性Lp(a)检测，特别是在有早发心血管疾病、强烈家族史、尽管降脂治疗仍反复发作或无法解释的残余风险的患者中。
PCSK9抑制剂显著降低LDL-C，并适度降低Lp(a)。先前的二级预防分析，包括来自FOURIER项目的数据，表明Lp(a)升高的患者可能从PCSK9抑制中获得更大的绝对益处，因为他们基线风险更高。尚不确定这一模式是否也适用于没有既往心肌梗死或中风但仍有高风险的动脉粥样硬化或糖尿病患者。VESALIUS-CV试验解决了这一重要空白。
研究设计
试验概述
VESALIUS-CV是一项随机、安慰剂对照的心血管结局试验，于2019年6月至2021年11月期间招募患者。参与者有合格的动脉粥样硬化或高危糖尿病，但无既往心肌梗死或中风。中位随访时间为4.6年。
本次分析的人群
这是对7,557名基线时测量了Lp(a)的患者的预设分析。该队列的中位年龄为66岁，四分位距为60至71岁，女性占42.8%。基线Lp(a)的中位数为28 nmol/L，四分位距为9至132 nmol/L，突显了临床实践中遗传性Lp(a)负担的显著异质性。
干预和比较
患者被随机分配接受evolocumab或安慰剂，加上背景预防治疗。如预期的PCSK9抑制剂一样，evolocumab产生了显著的LDL-C降低和临床上有意义的Lp(a)适度降低。
结果和统计方法
本分析中检查的主要结果是主要冠状动脉事件的复合终点，定义为冠心病死亡、心肌梗死或紧急冠状动脉血运重建。研究人员使用Cox比例风险模型评估两个问题：首先，基线Lp(a)是否在安慰剂组中预测心血管事件，调整相关协变量后；其次，基线Lp(a)是否修改了evolocumab的疗效。
这种分析框架很重要。通过专注于安慰剂组进行预后建模，作者试图隔离Lp(a)与结果之间的自然关系。然后通过检查不同基线Lp(a)下的治疗效果，他们测试了Lp(a)不仅是风险标志物，还是治疗选择标志物。
关键结果
基线Lp(a)预测主要冠状动脉事件
在分配到安慰剂的患者中，较高的基线Lp(a)与主要冠状动脉事件的风险增加独立相关。Lp(a)每增加100 nmol/L，调整后的风险比为1.15，95%置信区间为1.05至1.26，P值为0.004。这表明即使在多变量调整后，这种关联也是统计上稳健的。
从临床角度看，这种幅度是有意义的。因为Lp(a)值可以相差很大，个体之间通常相差几百nmol/L，因此在整个分布中累积的风险增加可能是实质性的。这一发现支持了Lp(a)捕捉到标准脂质指标未能完全代表的残余冠状动脉风险的观点。
心肌梗死信号最强
Lp(a)与心肌梗死之间的关联甚至更强。Lp(a)每增加100 nmol/L，调整后的风险比为1.23，95%置信区间为1.10至1.38，P值小于0.001。这表明Lp(a)可能特别与导致梗死的斑块相关冠状动脉不稳定或血栓形成有关。
相比之下，基线Lp(a)与缺血性中风在此分析中无关。Lp(a)每增加100 nmol/L，风险比为1.00，95%置信区间为0.84至1.19，P值为0.99。这一阴性发现值得注意，因为它强化了Lp(a)相关的风险在这一特定高危人群中更紧密地与冠状动脉事件而不是脑血管事件相关的可能性，尤其是在没有既往中风的情况下。
Evolocumab降低LDL-C并减少Lp(a)，尤其是在基线Lp(a)较高时
48周后，对于基线Lp(a)高于105 nmol/L的患者，evolocumab将LDL-C降低了66.8 mg/dL，而基线Lp(a)≤105 nmol/L的患者则降低了61.1 mg/dL。这证实了跨层分析中LDL-C降低的一致性和显著性。
Lp(a)的影响在基线Lp(a)较高时表现出更大的绝对分离。对于Lp(a)高于105 nmol/L的患者，evolocumab将Lp(a)降低了38.0 nmol/L，而在Lp(a)≤105 nmol/L的患者中，降低量为6.0 nmol/L。这一模式是可以预料的，因为较高的基线浓度允许更大的绝对降低，即使比例减少温和。
相对治疗益处在不同Lp(a)水平相似
关键的治疗问题是，Lp(a)升高是否识别出从evolocumab对主要冠状动脉事件的治疗中获得更大相对效应的患者。答案是否定的，至少在统计上是如此。对于基线Lp(a)高于105 nmol/L的患者，evolocumab将主要冠状动脉事件的风险降低了41%，对应的风险比为0.59，95%置信区间为0.41至0.83。对于基线Lp(a)较低的患者，相对减少率为35%，风险比为0.65，95%置信区间为0.51至0.82。
这些点估计值方向相似，当Lp(a)被建模为连续变量时，交互P值为0.45。从实际角度来看，这意味着基线Lp(a)并未显著改变evolocumab的相对疗效。Lp(a)升高标志着更高的风险，但它并未识别出对治疗反应明显更大的亚组。
当Lp(a)升高时，绝对获益数值上更大
虽然相对风险降低相似，但绝对风险降低在基线Lp(a)较高的人群中更大。对于Lp(a)高于105 nmol/L的患者，主要冠状动脉事件的绝对减少率为3.7%，而Lp(a)较低的患者为2.5%。绝对风险降低的交互P值为0.09，未达到传统的统计显著性阈值，但提示了一个临床上相关的趋势。
相应的5年治疗所需人数在Lp(a)升高的组别中为28人，而在Lp(a)较低的组别中为40人。从临床和政策角度来看，这可能是报告中最可操作的发现之一。即使没有差异化的相对疗效，通过Lp(a)检测进行的风险富集可以识别出更有可能从强化降脂治疗中实现更大绝对事件减少的患者。
临床解读
Lp(a)似乎是一个风险富集生物标志物，而不是一个反应预测生物标志物
这种区别很重要。预测生物标志物识别出谁会更强烈地按比例响应治疗。预后生物标志物识别出谁处于更高的基线风险。在VESALIUS-CV中，Lp(a)主要表现为预后标志物。Lp(a)较高的患者发生更多冠状动脉事件，因此相同的或相似的相对获益转化为更大的绝对获益。
这对于当代预防实践高度相关。临床医生经常询问测量Lp(a)是否会改变管理。这些数据表明，在没有既往心肌梗死或中风的选定高危患者中，答案可能是肯定的，不是因为evolocumab的作用不同，而是因为Lp(a)有助于定义一个更高风险的表型，在其中治疗收益更大。
为什么没有与缺血性中风的明确关联？
缺乏中风关联应谨慎解读。这并不一定意味着Lp(a)与脑血管疾病无关。中风在生物学上是异质的，大动脉粥样硬化、心源性栓塞、腔隙性和隐源性机制在许多试验中被归为一组。如果Lp(a)通过冠状动脉斑块生物学或特定动脉床产生最强作用，信号稀释可能会发生在更广泛的中风组合中。事件数量和统计能力也很重要。尽管如此，目前的发现提醒我们，冠状动脉和脑血管风险标志物的行为并不总是相同。
这些数据除了之前的PCSK9抑制剂经验外还增加了什么？
早期的工作，尤其是在二级预防人群中，显示Lp(a)升高与残余风险相关，PCSK9抑制剂同时降低LDL-C和Lp(a)。VESALIUS-CV将这些观察扩展到没有既往心肌梗死或中风的人群，这一群体通常被认为更接近一级预防，但仍承担着显著的血管风险。这很重要，因为预防策略正越来越向疾病过程的早期发展，以防止不可逆的临床事件发生。
优势和局限性
优势
此分析有几个优势。它是预设的，来自大型随机结局试验，使用了经过裁定的临床事件并进行了长期随访。该人群解决了一个研究不足但临床上重要的群体：有动脉粥样硬化或高危糖尿病但尚未经历心肌梗死或中风的患者。分析还区分了相对和绝对治疗效果，这对现实世界中的治疗决策至关重要。
局限性
几个局限性值得考虑。首先，分析仅包括有基线Lp(a)测量值的患者，这可能会引入选择考虑，尽管这是生物标志物子研究中的常见情况。其次，交互分析通常相对于主效应分析而言统计能力不足；因此，未能检测到相对治疗效果的异质性不应被过度解读为所有Lp(a)浓度下完全一致的证据。第三，试验并非旨在测试Lp(a)降低本身是否介导事件减少，因为evolocumab也显著降低了LDL-C。观察到的益处不能干净地分为依赖于LDL-C和依赖于Lp(a)的成分。
另一个局限性是外部推广性。入组人群按设计为高风险，因此这些发现不应自动外推到低风险的一级预防人群。此外，Lp(a)测定和报告单位在实践中有所不同，实施也不均匀。最后，摘要没有提供该特定亚组分析的详细安全性结果，因此安全性解释应依赖于母试验报告。
对实践和研究的意义
对于临床医生来说，要点很简单。测量Lp(a)可以帮助识别有动脉粥样硬化或高危糖尿病但无既往心肌梗死或中风的患者，这些患者仍然处于较高的冠状动脉风险中。在这样的患者中，通过evolocumab强化降脂治疗可能会带来临床上有意义的绝对获益，尤其是在Lp(a)升高时。
对于指南制定者和支付方，该研究支持Lp(a)作为预防心脏病学中的风险分层工具，而不是严格的PCSK9抑制剂使用的伴随诊断。这种区别可能在访问框架中很重要，其中绝对风险降低和治疗所需人数通常比生物标志物定义的相对疗效更能驱动价值评估。
对于研究人员，试验强调了专门针对Lp(a)降低疗法的需求。因为evolocumab相对于新兴的反义和小干扰RNA制剂仅适度降低Lp(a)，VESALIUS-CV无法回答专门针对Lp(a)是否会在这一人群中进一步减少冠状动脉事件的问题。正在进行和未来的针对选择性Lp(a)降低策略的结果试验将是关键。
结论
VESALIUS-CV预设分析显示，在有动脉粥样硬化或高危糖尿病但无既往心肌梗死或中风的患者中，基线Lp(a)升高独立识别出更高的主要冠状动脉事件风险，尤其是心肌梗死。evolocumab在不同Lp(a)水平下减少了主要冠状动脉事件，没有统计学上显著的相对疗效差异。然而，由于Lp(a)升高的患者开始时风险较高，他们的绝对获益数值上更大，转化为更有利的治疗所需人数。在当前实践中，这些发现加强了Lp(a)测量作为高危心血管预防中残余风险评估和治疗优先排序工具的依据。
资金来源和ClinicalTrials.gov
引用的摘要文本中未详细说明资金，但VESALIUS-CV是与Amgen相关的evolocumab结局试验。该试验在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT03872401。
引用
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精选参考文献
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